Нейродегенеративные механизмы развития рассеянного склероза

Нейродегенеративные механизмы и сосудистые нарушения в развитии и прогрессировании рассеянного склероза. Нарушения оксидантного баланса и электрофизиологические нарушения в развитии рассеянного склероза

Центр Экстракорпоральной гемокоррекции и иммунотерапии

 Нейродегенеративные механизмы развития и прогрессирования рассеянного склероза

С другой стороны, постепенное и неуклонное нарастание инвалидизации, как это происходит при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе, более типично для течения дегенеративного процесса.

Именно нейродегенерация лежит в основе нарастания неврологического дефицита и необратимой симптоматики, что находит свое отражение в формировании так называемых стойких «черных дыр» (участков необратимой гибели аксонов) и развитии атрофии головного и спинного мозга, видимых при МРТ [7].

Наличие нейродегенеративного компонента в развитии рассеянного склероза подтверждается:

  • морфологическими данными, свидетельствующими о повреждении и гибели не только аксонов, но и самих нейронов,
  • развитием атрофического процесса в головном и спинном мозге. Магнитно-резонансная спектроскопия выявляет заметное снижение уровня основного маркера сохранности аксонов и нейронов – N-ацетиласпартата (NAA) как в очагах, так и в «нормально выглядящем» при МРТ-исследовании белом и сером веществе головного мозга.

Разные «пороги» развития нейродегенеративного процесса, перестающего зависеть от процессов иммунного воспаления, по-видимому, обусловлены возрастом и связанным с ним снижением нейропластичности, а также генетическими особенностями отдельных пациентов [30].

К сожалению – причины нейродегенерации при рассеянном склерозе до конца неясны [32]. Нет полной ясности и в взаимосвязи процессов иммунного воспаления и нейродегенерации.

В настоящее время существует несколько гипотез относительно связи воспаления и нейродегенерации:

  • согласно одной из них, воспаление и нейродегенерация взаимосвязаны, и именно хроническое иммунное воспаление вызывает развитие дегенеративных процессов в аксонах [15, 26]
  • другая теория исходит из того, что эти два процесса относительно независимы друг от друга
  • и наконец, имеются сторонники предположения о том, что нейродегенеративные процессы являются первичными и приводят к вторичному развитию демиелинизации
  • наиболее обоснованной представляется гипотеза о том, что воспаление и нейродегенерация лишь частично взаимосвязаны – на ранних этапах развития ремиттирующего рассеянного склероза повреждение аксонов является прямым следствием иммуновоспалительной атаки, а при вторично– и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе нейродегенеративные процессы развиваются независимо от воспаления. Существует мнение, что в этих случаях развитие нейродегенерации схоже с постполио-синдромом, когда аксоны, «выжившие» после вирусной инфекции, через многие годы подвергаются апоптозу. Таким образом, при рассеянном склерозе поврежденные воспалительным процессом клетки могут погибать через несколько лет без развития воспаления.

Подобное разнообразие мнений обусловлено в том числе и существованием выявленных к настоящему времени четырех различных типов разрушения миелина[24]:

  1. воспалительная аутоиммунная демиелинизация, обусловленная цитотоксическими веществами, выделяемыми Th-лимфоцитами;
  2. повреждение миелина, обусловленное антителами, продуцируемыми В-лимфоцитами;
  3. олигодендроцитопатия, связанная с нарушением функции митохондрий олигодендроцитов, и их апоптоз, что приводит к нарушению синтеза белков миелина;
  4. первичная дегенерация олигодендроцитов, имеющая признаки, характерные для вирусной инфекции или токсического, но не аутоиммунного поражения.

Существует мнение, что первичное повреждение олигодендроцитов вирусами приводит к нарушению их миелинообразующей функции и демиелинизации нервного волокна. Для фагоцитоза погибших олигодендроцитов и «осколков» миелина активируются макрофаги. Активация макрофагов, а также микроглии в свою очередь увеличивает количество внутриклеточных рецепторов эндотелия сосудов к молекулам адгезии, возрастает возможность прохождения через гематоэнцефалический барьер лимфоцитов и моноцитов, которые и вызывают иммунное воспаление с образованием периваскулярных муфт. В доказательство подобного предположения приводится тот факт, что миелиновая оболочка при рассеянном склерозе разрушается сегментарно. Один отросток олигодендроцита миелинизирует только один промежуток между перехватами Ранвье, т.е. причина демиелинизации одного сегмента – поражение одного отростка олигодендроцита. По мнению авторов этой гипотезы, если бы демиелинизация была только аутоиммунной, то она не была бы сегментарной. Кроме того, имеются данные о том, что при рассеянном склерозе в мозге одномоментно имеются признаки разных стадий демиелинизации, в то время как только аутоиммунная демиелинизация должна была бы быть более однородной.

Таким образом, демиелинизация при рассеянном склерозе связана как с аутоиммунными воспалительными процессами, так и с первичной дегенерацией олигодендроцитов.

При этом 1–й и 2–й типы разрушения миелина наиболее характерны для ремиттирующего течения рассеянного склероза.

А 3–й и 4–й типы – для прогрессирующего рассеянного склероза,

Наличие 4 патогенетических типов демиелинизации предполагает и 4 разных патологических процесса.

В этой связи – концепция о том, что Рассеянный склероз является единой болезнью (а не синдромом), подвергается сомнению.

Вместе с тем – работами ряда исследователей показано, что при рассеянном склерозе наряду с процессами демиелинизацией идут и процессы – ремиелинизации. В первую очередь это происходит по краям активной бляшки [33, 34]. Процесс ремиелинизации очень медленный и еще более замедляется по мере увеличения длительности заболевания.

Ранее считали, что основным механизмом хронизации течения рассеянного склероза является только повреждение олигодендроцитов и нарушение их способности осуществлять ремиелинизацию, но последние исследования показывают, что необратимые изменения в большей степени ассоциированы с процессами аксонального повреждения [35].

Тонкие механизмы повреждения аксонов пока изучены недостаточно. Близость наибольшего повреждения аксонов к местам воспалительной инфильтрации предполагает, что процессы аксонального повреждения тесно связаны с воспалительными процессами. Однако вопрос – какой из этих процессов первичен, а какой вторичен – до настоящего времени – остается спорным.

 Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе

Прогрессирование аутоиммунного процесса при рассеянном склерозе, с выходом из под контроля иммунной системы все более широкого спектра специфических аутоиммунных лейкоцитов, приводит к поражению не только нервной, но и соединительной ткани. В том числе и повреждению сосудов, что подтверждается данными проведенных исследований [29, 31).

Одним из основных механизмов формирования очагов демиелинизации является повреждение гематоэнцефалического барьера при обострении рассеянного склероза. По мнению многих исследователей, повреждение ГЭБ обусловлено раскрытием плотных межэндотелиальных контактов вследствие эндотелиальной дисфункции. Некоторые авторы описывают развитие васкулита при рассеянном склерозе.

Установлено, что у больных рассеянным склерозом, даже при отсутствии заболеваний системы кровообращения, выявлено снижение объемной скорости кровотока в коре и подкорковых структурах головного мозга. Причем это нарушение кровообращения регистрируется вне очагов демиелинизации определяемых по данным МРТ. Обнаруженное снижение скорости кровотока выражено и носит диффузно-очаговый характер. Также существует зависимость между длительностью заболевания и степенью снижения объемной скорости внутримозгового кровотока [3].

Таким образом, обнаруженные по результатам целого ряда исследований, сосудистые нарушения при рассеянном склерозе свидетельствуют в пользу значимости гемодинамических нарушений в патогенезе этого заболевания, что обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию рассеянного склероза таких препаратов, как: антиоксиданты, антигипоксанты, реокорректоры и вазоактивные препараты.

 Нарушение оксидантно-антиоксидантного баланса в развитии рассеянного склероза

Немаловажное место в патогенезе заболеваний центральной нервной системы, сопровождающихся демиелинизацией, в том числе и рассеянного склероза, занимают процессы перекисного окисления липидов с формированием избыточного количества свободных радикалов.

Оксид азота, глутамат и протеазы, продуцируемые микроглией и макрофагами, обусловливают рецепторно-независимое повреждение аксонов. Демиелинизированный аксон более подвержен воспалительным стимулам. Так, если в норме ионы натрия входят в аксон только в области перехватов Ранвье, то в демиелинизированном аксоне это происходит по всей его длине. Ионы натрия сами по себе не токсичны, но интенсивное накопление их в аксонах открывает вход кальцию и инициирует кальций-обусловленную дегенерацию аксонов.

Патогенетическая роль оксидантного стресса при рассеянном склерозе подтверждается тем, что у многих больных с рассеянным склерозом снижен уровень эндогенного антиоксиданта – мочевой кислоты. Таким образом, не исключено, что сниженный антиоксидантный резерв может быть одной из причин развития воспалительной демиелинизации на ранних этапах рассеянного склероза. Это является предпосылкой для целенаправленного использования липотропных и антиоксидантных препаратов в комплексном лечении рассеянного склероза.

 Механизмы электрофизиологических нарушений при рассеянном склерозе

В результате демиелинизации при рассеянном склерозе импульсация, поступающая по аксонам, может как уменьшаться, так и возрастать!

Снижение импульсации обусловлено замедлением проведения и блокадами:

  • неполными, когда проводятся только импульсы низкой частоты, и
  • полными, когда не проводится никакая пульсация.

Проведение по безмиелиновым волокнам может ухудшаться при повышении температуры или изменении состава внеклеточной среды, окружающей аксоны. Возможно, именно поэтому выраженность неврологических нарушений колеблется от часа к часу или изо дня в день, усиливаясь при повышении температуры тела. Пациентам с рассеянным склерозом хорошо известно неблагоприятное воздействие жарких летних дней на их состояние.

Возрастание импульсации может быть обусловлено эктопическим возникновением потенциалов действия (самопроизвольным или при механических воздействиях), а также нарушением изолированного проведения возбуждения по нервным волокнам. Это может быть причиной симптома Лермитта, пароксизмальных состояний и парестезии.

На основании электрофизиологических данных разрабатываются экспериментальные методы лечения рассеянного склероза.

В качестве примера можно привести применение антагонистов кальция, понижающих порог возбудимости, и 4–аминопиридина, блокирующего потенциалзависимые калиевые каналы, которые обнажаются на межперехватной мембране аксонов после утраты миелина.

Демиелинизированные проводники могут становиться спонтанно активными, эктопически генерируя множество дополнительных импульсов эфаптического распространения по разным аксонам. Подобная гипервозбудимость вследствие демиелинизации также может способствовать возникновению и развитию нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе.

Кроме того, вследствие демиелинизации при рассеянном склерозе нарушается взаимодействие между аксоном и глиальными клетками, которые играют важную роль в его жизнеобеспечении, в частности теряется трофическая поддержка аксона олигодендроцитами.

Таким образом, аксональное повреждение тесно связано с воспалением, однако топически оно не ограничивается только очагами воспаления. Значительная (до 22%) потеря аксонов при сохранной миелиновой оболочке нисходящих трактов в шейном отделе спинного мозга показана уже на ранней стадии ремиттирующего рассеянного склероза. Предположительно, это является следствием антеградной валлеровской дегенерации аксонов, поврежденных в очагах, расположенных в головном мозге. Кроме того, к этому может приводить и дегенерация аксонов вследствие апоптоза нейронов.

Потеря воздействия трофических факторов из аксональных терминалей вследствие их дегенерации при рассеянном склерозе может приводить к вторичной транссинаптической гибели нейронов коры и подкоркового серого вещества. По таким механизмам могут страдать аксоны и нейроны у больных рассеянным склерозом с «нормально выглядящим» белым и серым веществом мозга.

На ранних стадиях рассеянного склероза аксональное повреждение не проявляется клинически в связи с компенсаторными возможностями ЦНС. Так, методами функциональной MPT показано, что на ранних стадиях рассеянного склероза при минимальной клинической симптоматике для выполнения простых моторных задач вовлекается большая по объему контралатеральная сенсомоторная корковая зона, затем, по мере прогрессирования рассеянного склероза, выявляется уже двустороннее вовлечение сенсомоторных корковых зон, а на поздних стадиях рассеянного склероза активируются и премоторные зоны коры, которые у здоровых людей вовлекаются только при выполнении сложных заданий [18].

Стойкая клиническая симптоматика при переходе ремиттирующего рассеянного склероза во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз обусловлена необратимым повреждением серого вещества мозга и гибелью аксонов. Аксональное повреждение в очагах отчетливо выражено у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза, что может объяснять нарастание инвалидизации без воспалительной активности.

Следствием диффузного аксонального повреждения является развитие атрофии мозга, что проявляется истончением коры и мозолистого тела, а также расширением желудочков мозга при рассеянном склерозе. Расширение III-го и боковых желудочков отмечается уже на дебютной стадии рассеянного склероза. Пациент с рассеянным склерозом за 1 год теряет до 1% вещества мозга, тогда как в норме атрофия головного мозга составляет лишь 0,2%.

Активное иммунное воспаление при прогрессирующих формах рассеянного склероза не играет той роли, которая наблюдалась в начале процесса, что и подтверждается значительным снижением эффективности иммуномодулирующей терапии на этой стадии заболевания, оказывающей, в основном, противовоспалительное действие [35].

Имеются доказательства и того, что нейродегенеративный процесс развивается и на ранних стадиях рассеянного склероза. Так, даже при наличии клинически изолированного синдрома, когда количество воспалительных очагов минимально, в «нормально выглядящем» белом и сером веществе обнаруживается заметное снижение уровня N-ацетиласпартата. Воспалительные клетки полностью отсутствуют в хронических неактивных очагах, где тем не менее продолжается гибель аксонов[14]. Кроме того, данные МРТ-исследований указывают на то, что после пересадки аутологичных стволовых клеток воспалительная активность практически полностью подавляется, в то время как атрофия мозга продолжает достаточно быстро нарастать.

Примерно 24 – 26% всех полушарных очагов демиелинизации при рассеянном склерозе локализуются в коре головного мозга. Они могут располагаться на границе между корой и белым веществом, захватывая как белое, так и серое вещество головного мозга. Площадь корковых очагов варьирует в зависимости от клинического течения и фенотипа рассеянного склероза и при прогрессировании заболевания может занимать до 26,5% объема коры. Корковые очаги характеризуются демиелинизацией и апоптозом нейронов, но при этом степень инфильтрации их воспалительными клетками значительно меньше, чем в белом веществе. На ранних стадиях рассеянного склероза корковых очагов относительно мало, но при вторично– и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе очагов в коре в 5 раз больше, чем при ремиттирующем рассеянном склерозе.

Площадь же вовлечения белого подкоркового вещества при всех формах рассеянного склероза приблизительно одинакова и составляет 21 – 26%. Это свидетельствует о том, что степень повреждения коры, несмотря на минимальные воспалительные изменения в ней, в большей степени ответственна за нарастающий неврологический дефицит, чем патология белого вещества. С этим же связаны и нервно-психические расстройства, характерные для больных рассеянным склерозам.

Таким образом, при рассеянном склерозе в головном мозге имеются 3 различных патологических процесса:

  1. Очаговая иммуновоспалительная демиелинизация подкоркового и коркового белого вещества
  2. Связанное с демиелинизацией и нейродегенеративным процессом аксональное повреждение
  3. Повреждение серого вещества головного и спинного мозга

Эти процессы, по крайней мере частично, существуют независимо друг от друга.

По данным суперпозиционного электромагнитного сканирования мозга у больных рассеянным склерозом определены следующие патогенетические звенья заболевания:

  • снижение активности дыхательных ферментов
  • развитие тканевого лактатацидоза
  • снижение синтеза креатинфосфата и его содержания в депо до 80% от нормы
  • повышение активности гистамина и перекисного окисления липидов
  • снижение нейротрансимиссии в мозжечке, стриопаллидарной системе, мосту, мозолистом теле
  • генерация низкочастотного фликерного шума мощностью более 30% над номиналом

С учетом современных представлений об изменениях метаболизма мозга при рассеянном склерозе основные этапы развития заболевания во времени и пространстве выглядят следующим образом:

  • метаболические нарушения (митохондриальная дисфункция, гипэргоз, шейпинг белков)
  • нейротрасмиттерный (синаптический) блок
  • демиелинизация
  • аксональная дегенерация

Связь воспалительных процессов с нейродегенерацией подтверждается тем обстоятельством, что большая частота обострений, являющихся проявлением активного иммуновоспалительного процесса, приводит к более быстрому нарастанию инвалидизации.

В настоящее время большинство исследователей придерживается концепции двухфазной модели рассеянного склероза.

Первая фаза, в которой преобладают процессы иммунного воспаления, протекает с обострениями заболевания и ремиссиями, сопровождается появлением множества очагов в головном и спинном мозге, часть из которых способна накапливать контрастное вещество, и частично обратимым повреждением аксонов.

Вторая фаза, основой которой является нейродегенеративный процесс, характеризуется хроническим прогрессирующим течением с диффузным поражением мозга, отсутствием накопления контраста в очагах и гибелью аксонов.

Отсюда понятно, что при развитии рассеянного склероза необходимо, как можно более раннее назначение иммуномодулирующей терапии, способной затормозить или, в идеале – прервать иммуновоспалительное повреждение вещества мозга. Но применяемые в настоящее время иммуномодуляторы не в состоянии полностью подавить нарастание неврологического дефицита, обусловленного нейродегенеративным процессом [12, 27]. А как уже указывалось выше, существуют данные о том, что нейродегенеративный процесс участвует в патогенезе рассеянного склероза с самого начала развития заболевания.

Кроме того, недостаточная эффективность иммуномодулирующей терапии, современными неселективными иммуномодулирующими препаратами, оказывающими преимущественно противовоспалительное действие, объясняется не только относительной независимостью нейродегенеративных процессов, но и двойственной природой самого воспаления.

В последние годы появились данные о протективных (защитных) компонентах воспалительного процесса.

Известно, что конечная цель воспаления – восстановление тканевой целостности, что достигается двумя последовательными этапами.

На первом этапе в зону повреждения привлекаются воспалительные клетки (T- и В-лимфоциты, моноциты), что сопровождается продукцией воспалительных цито– и хемокинов и экспрессией молекул адгезии на эндотелиальных клетках.

На втором этапе, направленном на заживление поврежденной ткани, воспалительные и поврежденные клетки элиминируются из очага или гибнут там вследствие угнетения молекул адгезии, апоптоза и фагоцитоза погибших клеток. При этом активизируются репаративные процессы, направленные на устранение тканевого дефекта.

Если переход ко второму этапу затруднен, воспаление приобретает черты хронизации, такие как инфильтрирование ткани лимфоцитами и лейкоцитами с образованием гранулем. При рассеянном склерозе второй этап воспаления частично или полностью заблокирован, в результате чего воспалительные клетки не элиминируются и не уничтожаются путем апоптоза. Таким образом, рассеянный склероз является результатом преобладания разрушительных процессов воспаления над восстановительными (репаративными).

В связи с этим – целями терапии при рассеянном склерозе должны быть как блокада первой фазы воспаления, так и обеспечение и активизация его восстановительной фазы. Это является весьма сложной задачей, так как сами воспалительные компоненты, в зависимости от времени, могут оказывать как деструктивное, так и восстановительное действие. Например, провоспалительные цитокины в первую фазу воспаления поддерживают привлечение в очаг макрофагов и повреждают миелиновую оболочку, а во вторую – вызывают апоптоз Т-лимфоцитов и стимулируют ремиелинизацию.

Макрофаги на первом этапе «отщепляют» миелин от аксонов, блокируя проведение нервного импульса, а затем оказывают положительное действие, фагоцитируя «осколки» миелина, мешающие процессу ремиелинизации.

Активированная микроглия, в зависимости от этапа воспаления, может продуцировать как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Тканевый фактор роста β обеспечивает пролиферацию астроцитов, приводя к развитию астроглиоза, но на следующем этапе он препятствует продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, показано, что сами специфические аутоагрессивные Т-лимфоциты обладают нейропротективным действием, продуцируя мозговой нейротрофический фактор (brain derived neurotrophic factor – BDNF). Нейротрофические факторы – семейство белков, необходимых для развития ЦНС. Они поддерживают выживание нейронов, рост аксонов и дендритов, оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, способствуют миелинизации и ремиелинизации, регулируют экспрессию нейромедиаторов и выраженность апоптоза. Многие нейротрофические факторы влияют на различные функции иммунных клеток – миграцию, активацию, дифференцировку и представление антигенов.

В-лимфоциты также могут способствовать восстановительным процессам в ЦНС. Они также продуцируют мозговой нейротрофический фактор и противовоспалительный интерлейкин–10 (IL–10). Кроме того, антитела при определенных условиях могут обеспечивать ремиелинизацию. Таким образом, как Т-лимфоциты, так и В-лимфоциты могут играть двойственную роль в процессах воспаления. Обнаружение этих фактов легло в основу теории «защитной аутоиммунности».

При терапевтическом вмешательстве в патологические процессы при рассеянном склерозе следует помнить о способности иммунных клеток к обеспечению роста, выживаемости элементов нервной ткани и пластичности ЦНС. Переоценка степени влияния разрушительных процессов воспаления и трудность выбора подходящего момента для начала противовоспалительной терапии, а также избыточности противовоспалительной терапии – может являться причиной ее неэффективности при рассеянном склерозе.

И также очевидно, что необходим поиск и внедрение в практику лечения рассеянного склероза более селективных (более физиологичных) иммуномодулирующих препаратов.

Запись на консультацию

Телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1600

Запись на консультацию - круглосуточно

 Литература

  1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсона, Дж. Мартина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго. В двух томах. Пер. с англ. – М., Практика – Мак–Гроу – Хилл (совместное издание), 2002.
  2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. – M.: Губернская медицина, 2001. – 101 с.
  3. Изменения внутримозговых сосудов и регионального мозгового кровотока при рассеянном склерозе / Павлов А.Ю., Бисага Г.Н., Декан В.С., Рудь С.Д., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С. // Вест. Росс. Воен.–мед. акад. – 2008. – 4. – С. 66–72.
  4. Кичерова О.А., Рейхарт Л.И., Быченко СМ. Рассеянный склероз. – Тюмень: Сити–пресс, 2007. – 152 с.
  5. Новые технологии предикции терапии рассеянного склероза / Головкин В.И., Поздняков А.В., Камынин Ю.Ф., Мартенс // Бюллетень сибирской медицины. – 2010, №4. – С. – 138 – 144.
  6. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина. – M., 2000. – 636 с.
  7. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. –2–е изд. – М.: МЕДпресс–информ, 2010. – 272 с.
  8. Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе / Т.Н. Бисага, О.Н. Гайкова, Л.С. Онищенко // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. – СПб.: Электронстандартпринт, 2003. –С. 251.
  9. Т-клеточная вакцинация в лечении рассеянного склероза / Г.В. Селедцова, И.П. Иванова, В.И. Селедцов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия – 2008. –.т.3, №4. – с. 31 – 35.
  10. Aberrant T cell responses to myelin antigens during clinical exacerbation in patients with multiple sclerosis. / Tejada–Simon M.V., Zang Y.C., Yang D. // Int. Immunol. – 2000. – №12. – P.1641–1650.
  11. Alterations in CD46–mediated Tr1 regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. / Astier A.L., Meiffren G., Freeman S., Hafler D.A. // J. Clin. Invest. – 2006. –.v.116. – P. 3252–3257.
  12. Applebee A., Panitch H. Early stage and long term treatment of multiple sclerosis with interferon-beta. // Biologics. 2009;3:257-71. Epub 2009 Jul 13.
  13. Bruck W. Clinical implication of neuropathological findings in multiple sclerosis // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 3). – iii10 – iii14.
  14. Bruck W. Infiamatory demyelination is not central to the pathogenesis of MS // J. Neurol. – 2005. – Nov; 252 Suppl 5:v10-5.
  15. Bruck W. The pathology of MS is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage // J. Neurol. – 2005. – Nov;252 Suppl 5:v3-9.
  16. Christensen T. Human herpesviruses in MS // Int. MS J. – 2007. – Vol. 14, №2. –P. 41–47.
  17. Clark D. Human herpesvirus type 6 and multiple sclerosis. // Herpes. – 2004, №11 Suppl 2: 112A–9A.
  18. Corticomotor organisation and motor function in multiple sclerosis / Thickbroom G.W, Byrnes M.L., Archer S.A. et al. // J. Neurol. – 2005. – Jul;252(7):765-71.
  19. Decreased F0XP3 levels in multiple sclerosis patients. / Huan J., Culbertson N., Spencer L. et al. // J. Neurosci. Res. – 2005. – v.81. – P. 45 – 52.
  20. Defective suppressor cell function mediated by T8+ cell lines from patients with progressive multiple sclerosis. / Antel J., Bania M., Noronha A., Neely S. // J. Immunol. – 1986. – v.137. – P.3436 – 3439.
  21. Dhib–Jalbut S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis // Neurology. – 2007. – May 29;68(22 Suppl 3):S13-21; discussion S43-54.
  22. Diminished frequency of IL–10 secreting, TCR peptide–reactive T–cells in multiple sclerosis patients may allow expansion of activated memory T–cells bearing the cognate BV gene. / Vandenbark A.A., Finn T., Barnes D. // J. Neurosci. Res. – 2001. – v. 66. –.P. 171 – 176.
  23. DNA–based vaccines: the future of multiple sclerosis therapy? / Stuve O., Cravens P.D., Eagar T.N. // Expert. Rev. Neurother. – 2008. – №8. – P.351 – 360.
  24. Dutta R., Trapp B.D. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis // Neurology. – 2007. – May 29;68(22 Suppl 3):S22-31; discussion S43-54.
  25. Epstein–barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis? / Lonemann J.D., Kamradt T., Martin R , Monz C. // J. Virol. – 2007. – v.81. – P. 6777 – 6784.
  26. Giuliani F., Yong V.W. Immune–mediated neurodegeneration and neuroprotection in MS. // Int. MS. J. – 2003. – №10. – P.122–130.
  27. Glatiramer acetate for multiple sclerosis. / La Mantia L, Munari LM, Lovati R. // Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):
  28. Human TH17 lymphocytes promote blood–brain barrier disruption and central nervous system inflammation. / Kebir H., Kreymborg K., Ifergan I. et al. // Nat. Med. – 2007. – v.13, №10 –.P.1173–1175.
  29. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis / C.W. Adams, R.N. Poston, S.J. Buk // J. Neurol. Sci. – 1985. –Vol. 69, №3. – P. 269–283.
  30. Lassmann H. Recent neuropathological findings in MS – implication for diagnosis and therapy // J. Neurol. – 2004. – Sep;251 Suppl 4:IV2-5.
  31. MR venography of multiple sclerosis. / Tan I.L., van Schijndel R.A., Pouwels P.J., et al. // Am. J. Neuroradiol. – .2000. – v.21, №6. – P.1039 – 1042.
  32. Multiple sclerosis - candidate mechanisms underlying CNS atrophy. / Siffrin V, Vogt J, Radbruch H, et al. // Trends. Neurosci. – 2010 Apr;33(4):202-10.
  33. Multiple sclerosis. Pathology of recurrent lesions. / Prineas J.W., Barnard R.O., Revesz T., Kwon E.E., Sharer L., Cho E.S. // Brain. – 1993. – 116 ( Pt 3). – P.681–693.
  34. Multiple sclerosis: remyelination in acute lesions. / Raine C.S., Wu E. // J. Neuropathol Exp. Neurol. – 1993. – 52(3). – P.199–204.
  35. Myers L.W. Immunologic therapy for secondary and primary progressive multiple sclerosis. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2001 May;1(3):286–93.
  36. Sex hormones modulate brain damage in multiple sclerosis: MRI evidence / Tomassini V, Onesti E., Mainero C et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2005. – Feb;76(2):272-5.
  37. Szczucinski A., Losy J. Infectious agents in the pathogenesis of multiple sclerosis. // Przegl. Epidemiol. 2006;60 Suppl 1:160-5.
  38. The contribution of demyelination to axonal loss in multiple sclerosis. / DeLuca G.C., Williams K., Evangelou N., et al. // Brain. – 2006 Jun;129(Pt 6).
  39. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. / Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C.F. // Brain. Pathol. – 2007 Apr;17(2):210-8.
  40. Vulnerability of human neurons to T cell–mediated cytotoxicity. / Giuliani F., Goodyer C.G., Antel J.P., Yong V.W. // J. Immunol. – 2003. – v.171. – P.368 – 379.
  41. Weiner H.L. A shift from adaptive to innate immunity: a potential mechanism of disease progression in multiple sclerosis. // J. Neurol. – 2008. – Mar;255 Suppl 1:3-11.
  42. Zhang J. T cell vaccination as an immunotherapy for autoimmune diseases. // Cell. Mol. Immunol. – 2004. – №1. – P.321–327.