Причины и механизмы развития рассеянного склероза

Причины и механизмы развития рассеянного склероза. Роль вирусов в развитии рассеянного склероза. Иммунные и нейродегенеративные механизмы прогрессирования рассеянного склероза. Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе

Центр Экстракорпоральной гемокоррекции и иммунотерапии

 Причины и механизмы развития рассеянного склероза

До настоящего времени этиология рассеянного склероза, причины и патогенетические механизмы, лежащие в основе развития и прогрессирования рассеянного склероза – во многом остаются неясными. Хотя в последние годы в понимании рассеянного склероза и его лечении достигнуто значительное продвижение вперед.

К настоящему времени изменилось представление о самой сущности рассеянного склероза, как о заболевании, «поражающем миелиновые оболочки проводников головного и спинного мозга», при котором периоды обострений сменяются периодами полного или почти полного клинического благополучия [7].

В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о значимой, если не ведущей роли – нейродегенеративных процессов в патогенезе рассеянного склероза и становиться очевидным, что уже на ранних этапах рассеянного склероза развивается нейрональное и аксональное нейродегенеративное повреждение [32]. Причем повреждение аксонов наблюдается не только в очагах демиелинизации, а распространяется вдоль всего аксонального волокна [26, 38].

В связи с установленными в последние годы фактами, в настоящее время рассеянный склероз рассматривается не только как аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, но и как нейродегенеративное заболевание [35, 39].

При этом вопросы взаимоотношений иммунного воспаления и нейродегенерации (или их приоритетности, ведущей, определяющей клиническую картину роли – в каждый временной отрезок заболевания) во многом остаются неясными.

Достоверно показано, что даже в фазе полной клинической ремиссии активность рассеянного склероза сохраняется, что подтверждается появлением новых очагов демиелинизации (по данным магнитно-резонансной томографии), повреждением аксонов центральных проводящих систем и продолжающимися нарушениями в иммунной системе. Таким образом, рассеянный склероз не является в полном смысле слова «ремиттирующим» заболеванием [7].

 Этиологические факторы, лежащие в основе развития рассеянного склероза

Общепризнано, что рассеянный склероз в этиологическом плане – это многофакторное заболевание. Как впрочем и многие другие заболевания.

 Роль факторов внешней среды в развитии рассеянного склероза

Общеизвестно, что рассеянный склероз наиболее распространен на территориях с прохладным и влажным климатом, в связи с чем до сих пор обсуждается связь заболеваемости рассеянным склерозом с такими факторами внешней среды, как:

  • состав воды и почвы (недостаточностью в них микроэлементов – кобальта, меди, марганца, цинка, йода)
  • продукты питания (употребление в пищу большого количества животных жиров)
  • освещенность (инсоляция) и т.д.

В последнее время большое внимание уделяется содержанию в крови больных рассеянным склерозом витамина D. От 90 до 100% витамина D вырабатывается эндогенно под действием инсоляции, которая максимальна в странах Африки и Азии, где заболеваемость рассеянным склерозом, как раз – минимальна. В пищевых продуктах витамина D содержится очень мало (исключение составляет лишь рыбий жир).

Помимо того что витамин D влияет на содержание кальция в костях и поддержание метаболизма фосфора, он играет роль в иммуномодуляции и клеточной дифференциации.

В частности, активная форма витамина D может угнетать провоспалительные Th1–лимфоциты и увеличивать популяцию Th2–лимфоцитов, которые продуцируют противовоспалительные цитокины.

В норме содержание витамина D в крови должно составлять не менее 80 нмоль/л.

У многих пациентов с рассеянным склерозом обнаруживается дефицит витамина D – содержание этого витамина у таких больных рассеянным склерозом может не превышать 25 нмоль/л.

Географические показатели распространенности рассеянного склероза могут быть связаны и с экономическим развитием стран, которое, в свою очередь, определяет степень индустриализации и урбанизации. Не исключено, что в развитии рассеянного склероза имеют значение такие факторы, как:

  • изменения в диете городских жителей
  • большая частота использования искусственного вскармливания новорожденных
  • распространение курения, которое может влиять на иммуномодулирующие свойства T- и В-лимфоцитов.

Об определенной роли внешних факторов в развитии рассеянного склероза говорят и специальные исследования, которые показали, что если среди европейцев, рожденных и проживающих в Европе, риск заболевания рассеянным склерозом достаточно велик, то европейцы, рожденные и проживающие, например, в Африке, рассеянным склерозом болеют редко. И наоборот, чернокожие африканцы, рожденные и проживающие в США или европейских странах, болеют рассеянным склерозом значительно чаще, чем на своей этнической родине.

В случае смены зоны проживания на риск возникновения рассеянного склероза оказывает влияние возраст, в котором эта смена произошла. Изучение заболеваемости мигрантов из зон высокого риска заболеваемости рассеянным склерозом в зоны низкого риска развития рассеянного склероза (Израиль, Южная Африка, Гавайи) показывает, что переезд до 15–летнего возраста снижает степень риска развития рассеянного склероза. У европейцев, переехавших после 15–летнего возраста, сохраняется высокая степень риска развития рассеянного склероза, присущая месту рождения. Результаты этих исследований также указывают на влияние какого-то фактора или комплекса факторов среды на возникновение рассеянного склероза.

 Генетические факторы в развитии рассеянного склероза

Результаты, полученные при проведении популяционных, генеалогических и близнецовых исследований, а также изучения приемных детей указывают на наследственную предрасположенность к рассеянному склерозу.

Известны семейные случаи болезни, поэтому родственники больного первой, второй и третьей степени относятся к группе риска рассеянного склероза. Для родных братьев и сестер больного рассеянным склерозом вероятность этого заболевания в течение жизни составляет 2 – 5%, а для родителей и детей она несколько ниже. Данные исследований приемных детей, а также единокровных и единоутробных братьев и сестер, проведенных недавно в Канаде, а также различная распространенность этой болезни среди разных этнических групп, проживающих в одинаковых условиях, подтверждают, что наследственная предрасположенность играет более значимую роль в развитии рассеянного склероза, чем окружающая среда. Роль наследственности наиболее убедительно доказывается в близнецовых исследованиях: для однояйцовых близнецов конкордантность составляет 25 – 30%, а для двуяйцовых 2 – 5% [1].

При этом – наследование рассеянного склероза не укладывается в рамки простой моногенной модели. На это указывают данные близнецовых и генеалогических исследований, а также нелинейное снижение риска этого заболевания среди родственников больного по мере уменьшения степени родства. По-видимому, наследственная предрасположенность к рассеянному склерозу зависит от многих независимых генов (полигенное наследование). Возможен также генетический полиморфизм. По данным генетических и хромосомных исследований, одной из генетических детерминант являются гены HLA на 6–й хромосоме. Антигены HLA необходимы для распознавания чужеродных веществ Т-лимфоцитами. Предрасположенность к рассеянному склерозу связана с аллелем HLA–DR2 HLA класса II и соответствующим гаплотипом HLA–DRB1∗1501, HLA–DQA1∗0102, HLA–DQB1∗0602. Дальнейшие попытки локализовать генетический дефект на участке DR–DQ были безуспешными из-за сильного сцепления генов в этой области [1].

В развитии рассеянного склероза участвуют также гены β-цепи антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов на 7–й хромосоме, гены тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Сообщается об отсутствии у больных рассеянным склерозом локусов, выявляемых у здоровых людей, так называемых протективных локусов.

Представляет интерес исследование, в котором показано, что у мужчин, больных рассеянным склерозом, вес при рождении был в среднем на 500 г больше. В миелиногенезе ЦНС, который в значительной мере происходит постнатально, принимают участие жирные кислоты. Их содержание у крупных младенцев может отличаться от нормы, что приводит к нарушениям структуры миелина. Если эти данные подтвердятся, встанет вопрос о корректировке веса плода в случаях, если рождение ребенка ожидается в семье больного рассеянным склерозом [7].

 Роль инфекционных факторов в развитии рассеянного склероза

Как уже отмечалось, эпидемиологические данные указывают на роль окружающей среды в развитии рассеянного склероза. Одним из факторов окружающей среды является – наше микробное окружение.

На возможную роль возбудителей инфекций указывают местные вспышки рассеянного склероза — например, на Фарерских островах и в Исландии.

До Второй мировой войны на Фарерских островах, расположенных в Северном море и принадлежащих Дании, не было зарегистрировано ни одного случая рассеянного склероза. Однако после того как во время войны там были расквартированы 8 тыс. солдат британской армии, на Фарерах стали появляться больные рассеянным склерозом:

  • в 1950 г был зарегистрирован 41 случай рассеянного склероза,
  • в 1961 г. – 64 случая рассеянного склероза.

В Исландии же до появления британских войск заболеваемость рассеянным склерозом составляла 1,9 на 100 тыс. населения, а с 1945 по 1954 г. заболеваемость рассеянным склерозом выросла до 3,2 на 100 тыс.

Такой рост заболеваемости рассеянным склерозом связывали с занесением на данные территории какого-то инфекционного агента. Но все попытки идентифицировать возбудителей рассеянного склероза по сей день безуспешны.

В сыворотке и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом повышен титр антител ко многим вирусам, в том числе к вирусам [16, 37]:

  • кори
  • простого герпеса
  • ветряной оспы
  • краснухи
  • Эпштейна Барр
  • Цитомегаловируса
  • гриппа С
  • некоторым штаммам вируса парагриппа

Кроме того, в тканях и биологических жидкостях больных рассеянным склерозом обнаружены некоторые другие вирусы или их антигены.

Недавно показано, что в бляшках демиелинизации у больных рассеянным склерозом часто выявляются антигены герпесвируса человека типа 6 [16, 17, 25].

Однако пока не обнаружено каких-либо вирусов или их частиц, которые встречались бы постоянно и только при рассеянном склерозе. Поэтому вопрос об инфекционной природе рассеянного склероза до настоящего времени – остается дискутабельным.

Ни один из исследованных инфекционных агентов не определен как возбудитель рассеянного склероза. Вероятно, это обусловлено тем, что рассеянный склероз вызывается действием многих инфекционных агентов, широко распространенных в популяции. И, что более вероятно – развитие рассеянного склероза связано с истощающим и дезорганизующим влиянием большого количество хронических инфекционных агентов на систему управления (регуляции) иммунной системы.

 Роль гормональных факторов в развитии и течении рассеянного склероза

Несомненна и роль гормональных факторов в возникновении рассеянного склероза, как и в возникновении других аутоиммунных заболеваний, которые значительно чаще встречаются у женщин.

При синдроме Шегрена, например, соотношение женщин и мужчин составляет 19:1. В США из 8,5 млн. пациентов с аутоиммунными заболеваниями 6,7 млн. – женщины.

В проведенных недавно исследованиях показано, что содержание тестостерона в сыворотке женщин, больных рассеянным склерозом – ниже, чем в контрольной группе. А у мужчин, больных рассеянным склерозом была отмечена положительная корреляция между концентрацией эстрадиола и степенью повреждения ткани мозга [35].

Хотя рассеянный склероз чаще встречается у женщин, у мужчин течение рассеянного склероза, как правило, более агрессивное, они быстрее инвалидизируются, чаще имеют неуклонно прогрессирующее течение болезни.

По некоторым данным, современные иммуномодуляторы (например ребиф) при вторично-прогрессирующем варианте рассеянного склероза оказывают лучшее действие на женщин, чем на мужчин. Кроме того, показана связь гиперактивности гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники/половые железы с клиническим течением рассеянного склероза [7]. В ранней фазе рассеянного склероза эта гиперактивность незначительна, но она возрастает при переходе в стадию прогрессирования. И особенно высока эта активность при первично-прогрессирующем течении рассеянного склероза.

Таким образом, весьма вероятной представляется роль гормонов в развитии нейродегенеративных процессов, преобладающих на стадиях прогрессирования рассеянного склероза.

Итак, к настоящему времени, как уже говорилось выше – в этиологическом плане рассеянный склероз считается многофакторным заболеванием, развивающимся при возможном участии вирусов, воздействии факторов внешней среды и, вероятно, гормональных факторов при наличии генетической предрасположенности.

 Патогенетические механизмы развития и прогрессирования рассеянного склероза

Данные, полученные в последние годы с помощью морфологических, иммунологических и нейровизуализационных методов исследований, в значительной степени изменили традиционные представления о рассеянном склерозе как о заболевании Центральной нервной системы, имеющем ремиттирующее течение и приводящем к разрушению только миелина проводников головного и спинного мозга.

Оказалось, что даже в фазе клинической ремиссии рассеянного склероза патологический процесс продолжается.

Использование протонной магнитно-резонансной спектроскопии позволило у половины пациентов (48,6%) независимо от срока давности заболевания определить биохимические изменения экстрафокального белого вещества, указывающие на наличие диффузной демиелинизации. Снижение пика N-ацетиласпартат (NAA) в области гиппокампа, например, определялось до развития его атрофии, выявляемой с помощью МРТ [5].

В результате обследования с помощью суперпозиционного электромагнитного сканера (СПЭМС), разработанного акад. Н.П. Меткиным (патент на изобретение 2290869) больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в фазе ремиссии – получены данные, указывающие на глубокие метаболические нарушения специфического и неспецифического характера, заключающиеся в [5]:

  • лактатацидозе
  • тканевой гипоксии, вследствие нарушения функции каскада дыхательных ферментов убихинона и цитохрома
  • повышении перекисного окисления с появлением гидроперекисей
  • снижении функциональной активности нейротрансмиттеров

Показано, что помимо белого вещества головного мозга, с самого начала развития рассеянного склероза страдают осевые цилиндры нервного волокна и поражается серое вещество коры и подкорковых образований.

Таким образом – разные варианты течения рассеянного склероза, гетерогенность его клинических проявлений, разный эффект иммуномодулирующей терапии при одинаковых клинических формах заболевания предполагают наличие различных патогенетических механизмов повреждения ЦНС при рассеянном склерозе.

Можно говорить о том, что в развитии и дальнейшем прогрессировании рассеянного склероза лежат не только многообразные этиологические факторы, но различные патогенетические механизмы.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что при рассеянном склерозе имеют место 2 основных патологических процесса:

  • очаговое иммунное воспаление с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге
  • нейродегенерация, проявляющаяся диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов. И именно этот процесс является основным фактором прогрессирующего неврологического дефицита [32]

Воспалительные и дегенеративные процессы в ЦНС при рассеянном склерозе различаются по проявлениям, течению, биохимическим и нейровизуализационным характеристикам, морфологии и ответам на терапию [13].

 Иммуновоспалительные механизмы развития рассеянного склероза

По многим клинико-лабораторным проявлениям рассеянный склероз является иммуновоспалительным заболеванием. Важная роль аутоиммунных механизмов в развитии рассеянного склероза – имеет как экспериментальные, так и клинические подтверждения [23, 42].

При рассеянном склерозе аутоиммунная агрессия может быть направлена на [9]:

  • основной белок миелина
  • протеолипидный протеин
  • связанный с миелином гликопротеин
  • миелиновый олигодендроцитный гликопротеин
  • и, возможно, другие миелиновые антигены.

Немиелиновые нейроантигены могут быть также вовлечены в иммунопатологический процесс. В частности, имеются данные, предполагающие значимость в развитии рассеянного склероза иммунных реакций, направленных на кальций-связывающий белок астроглии (S100p, calcium-binding protein of astroglia) [26].

В момент обострения у больных рассеянным склерозом часто выявляется повышенная активность миелин-реактивных Т-клеток на отдельные иммунодоминантные регионы основного белка миелина. В состоянии ремиссии эта Т-реактивность может исчезать и появляться реактивность, направленная на другие детерминанты [10].

Считается, что ключевая роль в развитии рассеянного склероза принадлежит CD4+ Т-хелперным клеткам 1-го типа (провоспалительным лифмоцитам-Th1), обладающих способностью в присутствии нейроантигенов активироваться и продуцировать провоспалительные медиаторы:

  • интерферон-γ (INF-γ)
  • фактор некроза опухоли (FNO)
  • интерлейкин-2 (IL-2)

Посредством местной продукции провоспалительных цитокинов лимфоциты-Th1 привлекают в очаг воспаления CD8+ клетки и макрофаги и способствуют реализации их цитотоксического потенциала. В частности, INF-γ – индуцирует цитотоксическую активацию макрофагов и клеток микроглии, а также усиливает экспрессию в клетках нервной ткани продуктов главного комплекса гистосовместимости I класса, которые необходимы для активации и реализации цитотоксического действия CD8+ Т-клеток [26].

Значимую роль в развитии рассеянного склероза отводят CD4+ Т-хелперным клеткам 17-го типа (Тh17) [41]. В модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) показано, что, продуцируя IL-17 и IL-22, эти клетки увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что способствует попаданию нейрональных антигенов из ЦНС на периферию и, вследствие этого – активации и пролиферации на периферии миелин-реактивных T- и В-клеток с последующим проникновением этих активированных клеток – обратно в центральную нервную систему [28, 40]. Проникшие в мозг активированные CD4+ Т-клетки обладают способностью вызывать нейротоксический эффект не только опосредованно – через продукцию цитокинов, но и непосредственно – через контактное межклеточное взаимодействие. Значимая роль в этом взаимодействии может принадлежать Fas лиганду, а также молекулам LFA–1 и CD40 [26, 40].

В патогенезе развития рассеянного склероза участвуют не только хелперные и эффекторные, но и естественные регуляторные Т-клетки (Трег) [41]. Биологическая функция этих клеток в здоровом организме – поддержание оптимального баланса среди различных клонов лимфоидных клеток и препятствование избыточной активации иммунной системы. Установлено, что у больных рассеянным склерозом количество Трег-клеток в крови – снижено [19]. Развитию рассеянного склероза может также способствовать недостаточная функциональная активность регуляторных СD4+Т-клеток, продуцирующих IL-10 [11, 22], а также сниженная иммуносупрессорная активность CD8+ лимфоцитов [20].

Патологическое повреждающее воздействие миелин-реактивных Т-лимфоцитов и антител запускает цепь биохимических процессов, способствующих разрушению миелина. Вклад в разрушение миелина при рассеянном склерозе вносит оксид азота [21], вырабатываемый в очагах иммунного воспаления активированными макрофагами и клетками микроглии. Действие оксида азота связано с его способностью разрушать митохондрии. Прогрессированию нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе может также способствовать нейротоксический глютамат, накопление которого фиксируется в очагах демиелинизации. В патологический процесс также вовлекается экстрацеллюлярный матрикс. Дополнительно – в воспалительных очагах – также отмечается повышенная активность металлопротеиназ. Металлопротеиназы способны повышать проницаемость ГЭБ и, таким образом, способствовать проникновению через ГЭБ провоспалительных клеток и цитокинов [26].

Таким образом, патологический аутоиммунный процесс вызывающий развитие рассеянного склероза – развивается у индивидов с генетически предопределенным несовершенством регуляции иммунной системы и, как правило, на фоне хронического, истощающего иммунную систему действия персистирующих инфекций, что приводит к нарушению регуляции естественных аутоиммунных реакций, выходу из под контроля иммунной системы и клональной активации специфических аутоиммунных лейкоцитов. Развивается аутоиммунная агрессия против собственной нервной ткани, преимущественно миелина, которая обусловлена образованием клона аутореактивных иммунокомпетентных клеток.

Клиническими проявлениями активного иммуновоспалительного процесса являются обострения рассеянного склероза, а также появление новых очагов и накопление в них контраста, отражающее нарушение гематоэнцефалического барьера, что определяется при проведении МРТ-исследований.

В несколько упрощенной, более понятной для читателя-неспециалиста, форме – механизмы развитие патологических аутоиммунных процессов изложены нами на другой странице сайта, посвященной механизмам возникновения аутоиммунных заболеваний.

Запись на консультацию

Телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1600

Запись на консультацию - круглосуточно

 Литература

  1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсона, Дж. Мартина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго. В двух томах. Пер. с англ. – М., Практика – Мак–Гроу – Хилл (совместное издание), 2002.
  2. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. – M.: Губернская медицина, 2001. – 101 с.
  3. Изменения внутримозговых сосудов и регионального мозгового кровотока при рассеянном склерозе / Павлов А.Ю., Бисага Г.Н., Декан В.С., Рудь С.Д., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С. // Вест. Росс. Воен.–мед. акад. – 2008. – 4. – С. 66–72.
  4. Кичерова О.А., Рейхарт Л.И., Быченко СМ. Рассеянный склероз. – Тюмень: Сити–пресс, 2007. – 152 с.
  5. Новые технологии предикции терапии рассеянного склероза / Головкин В.И., Поздняков А.В., Камынин Ю.Ф., Мартенс // Бюллетень сибирской медицины. – 2010, №4. – С. – 138 – 144.
  6. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина. – M., 2000. – 636 с.
  7. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. –2–е изд. – М.: МЕДпресс–информ, 2010. – 272 с.
  8. Сосудистые нарушения при рассеянном склерозе / Т.Н. Бисага, О.Н. Гайкова, Л.С. Онищенко // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. – СПб.: Электронстандартпринт, 2003. –С. 251.
  9. Т-клеточная вакцинация в лечении рассеянного склероза / Г.В. Селедцова, И.П. Иванова, В.И. Селедцов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия – 2008. –.т.3, №4. – с. 31 – 35.
  10. Aberrant T cell responses to myelin antigens during clinical exacerbation in patients with multiple sclerosis. / Tejada–Simon M.V., Zang Y.C., Yang D. // Int. Immunol. – 2000. – №12. – P.1641–1650.
  11. Alterations in CD46–mediated Tr1 regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. / Astier A.L., Meiffren G., Freeman S., Hafler D.A. // J. Clin. Invest. – 2006. –.v.116. – P. 3252–3257.
  12. Applebee A., Panitch H. Early stage and long term treatment of multiple sclerosis with interferon-beta. // Biologics. 2009;3:257-71. Epub 2009 Jul 13.
  13. Bruck W. Clinical implication of neuropathological findings in multiple sclerosis // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 3). – iii10 – iii14.
  14. Bruck W. Infiamatory demyelination is not central to the pathogenesis of MS // J. Neurol. – 2005. – Nov; 252 Suppl 5:v10-5.
  15. Bruck W. The pathology of MS is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage // J. Neurol. – 2005. – Nov;252 Suppl 5:v3-9.
  16. Christensen T. Human herpesviruses in MS // Int. MS J. – 2007. – Vol. 14, №2. –P. 41–47.
  17. Clark D. Human herpesvirus type 6 and multiple sclerosis. // Herpes. – 2004, №11 Suppl 2: 112A–9A.
  18. Corticomotor organisation and motor function in multiple sclerosis / Thickbroom G.W, Byrnes M.L., Archer S.A. et al. // J. Neurol. – 2005. – Jul;252(7):765-71.
  19. Decreased F0XP3 levels in multiple sclerosis patients. / Huan J., Culbertson N., Spencer L. et al. // J. Neurosci. Res. – 2005. – v.81. – P. 45 – 52.
  20. Defective suppressor cell function mediated by T8+ cell lines from patients with progressive multiple sclerosis. / Antel J., Bania M., Noronha A., Neely S. // J. Immunol. – 1986. – v.137. – P.3436 – 3439.
  21. Dhib–Jalbut S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis // Neurology. – 2007. – May 29;68(22 Suppl 3):S13-21; discussion S43-54.
  22. Diminished frequency of IL–10 secreting, TCR peptide–reactive T–cells in multiple sclerosis patients may allow expansion of activated memory T–cells bearing the cognate BV gene. / Vandenbark A.A., Finn T., Barnes D. // J. Neurosci. Res. – 2001. – v. 66. –.P. 171 – 176.
  23. DNA–based vaccines: the future of multiple sclerosis therapy? / Stuve O., Cravens P.D., Eagar T.N. // Expert. Rev. Neurother. – 2008. – №8. – P.351 – 360.
  24. Dutta R., Trapp B.D. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis // Neurology. – 2007. – May 29;68(22 Suppl 3):S22-31; discussion S43-54.
  25. Epstein–barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis? / Lonemann J.D., Kamradt T., Martin R , Monz C. // J. Virol. – 2007. – v.81. – P. 6777 – 6784.
  26. Giuliani F., Yong V.W. Immune–mediated neurodegeneration and neuroprotection in MS. // Int. MS. J. – 2003. – №10. – P.122–130.
  27. Glatiramer acetate for multiple sclerosis. / La Mantia L, Munari LM, Lovati R. // Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):
  28. Human TH17 lymphocytes promote blood–brain barrier disruption and central nervous system inflammation. / Kebir H., Kreymborg K., Ifergan I. et al. // Nat. Med. – 2007. – v.13, №10 –.P.1173–1175.
  29. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis / C.W. Adams, R.N. Poston, S.J. Buk // J. Neurol. Sci. – 1985. –Vol. 69, №3. – P. 269–283.
  30. Lassmann H. Recent neuropathological findings in MS – implication for diagnosis and therapy // J. Neurol. – 2004. – Sep;251 Suppl 4:IV2-5.
  31. MR venography of multiple sclerosis. / Tan I.L., van Schijndel R.A., Pouwels P.J., et al. // Am. J. Neuroradiol. – .2000. – v.21, №6. – P.1039 – 1042.
  32. Multiple sclerosis - candidate mechanisms underlying CNS atrophy. / Siffrin V, Vogt J, Radbruch H, et al. // Trends. Neurosci. – 2010 Apr;33(4):202-10.
  33. Multiple sclerosis. Pathology of recurrent lesions. / Prineas J.W., Barnard R.O., Revesz T., Kwon E.E., Sharer L., Cho E.S. // Brain. – 1993. – 116 ( Pt 3). – P.681–693.
  34. Multiple sclerosis: remyelination in acute lesions. / Raine C.S., Wu E. // J. Neuropathol Exp. Neurol. – 1993. – 52(3). – P.199–204.
  35. Myers L.W. Immunologic therapy for secondary and primary progressive multiple sclerosis. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2001 May;1(3):286–93.
  36. Sex hormones modulate brain damage in multiple sclerosis: MRI evidence / Tomassini V, Onesti E., Mainero C et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2005. – Feb;76(2):272-5.
  37. Szczucinski A., Losy J. Infectious agents in the pathogenesis of multiple sclerosis. // Przegl. Epidemiol. 2006;60 Suppl 1:160-5.
  38. The contribution of demyelination to axonal loss in multiple sclerosis. / DeLuca G.C., Williams K., Evangelou N., et al. // Brain. – 2006 Jun;129(Pt 6).
  39. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. / Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C.F. // Brain. Pathol. – 2007 Apr;17(2):210-8.
  40. Vulnerability of human neurons to T cell–mediated cytotoxicity. / Giuliani F., Goodyer C.G., Antel J.P., Yong V.W. // J. Immunol. – 2003. – v.171. – P.368 – 379.
  41. Weiner H.L. A shift from adaptive to innate immunity: a potential mechanism of disease progression in multiple sclerosis. // J. Neurol. – 2008. – Mar;255 Suppl 1:3-11.
  42. Zhang J. T cell vaccination as an immunotherapy for autoimmune diseases. // Cell. Mol. Immunol. – 2004. – №1. – P.321–327.