Лечение рассеянного склероза

Основные направления лечения рассеянного склероза. Лечение и профилактика обострений рассеянного склероза. Лечение развившихся неврологических нарушений. Новое в лечении рассеянного склероза

Экстракорпоральная гемокоррекция и иммунотерапия

В последние годы арсенал методов лечения рассеянного склероза стал значительно богаче. Если еще не так давно и лечение рассеянного склероза и профилактика обострений заболевания сводилась к использованию только препаратов с неселективным иммуносупрессорным действием (кортикостероиды, азатиоприн), то в настоящее время основу лечения и профилактики обострений рассеянного склероза составляют препараты с более избирательным воздействием на иммунную систему – иммуномодуляторы. К таким препаратам относят препараты интерферонов-β, глатирамера ацетат, натализумаб.

А в последнее время появились еще более физиологичные иммунологические методы лечения рассеянного склероза, такие, как – технологии экстракорпоральной иммунотерапииТ-клеточная вакцина и внутривенные иммуноглобулины.

В целом – лечение рассеянного склероза подразделяется на патогенетическое (направленное на лечение и профилактику обострений рассеянного склероза) и симптоматическое, направленное на лечение уже развившихся неврологических нарушений при рассеянном склерозе [3].

 Основные направления лечения рассеянного склероза

Основными направлениями лечения рассеянного склероза являются:

  1. Лечение обострений рассеянного склероза
  2. Профилактика обострений рассеянного склероза
  3. Лечение, направленное на торможение дегенеративных процессов и стимуляцию репаративных процессов в ЦНС
  4. Симптоматическое лечение рассеянного склероз, направленное на коррекцию уже развившихся неврологических нарушений

 

 Лечение обострений рассеянного склероза

В настоящее время основным методом лечения рассеянного склероза в период обострения – является – назначение кортикостероидов, обычно в виде так называемой – пульс-терапии, когда используются достаточно высокие дозы кортикостероидов – 1000 мг и выше, вводимых внутривенно, однократно в сутки, в течение 3 – 5 дней [20].

При лечении обострений рассеянного склероза используются препараты с минимальным минералокортикоидным эффектом, такие, как: Метилпреднизолон и Солюмедрол. Препараты вводятся в 500 мл физиологического раствора в течение 1 – 2 часов. После проведения пульс-терапии – переходят на таблетированные кортикостероиды в постепенно снижающейся дозировке.

Длительное применение небольших доз кортикостероидов при лечении рассеянного склероза – не показано, из-за высокого риска возникновение побочных эффектов:

  • остеопороза
  • асептического некроза костей
  • артериальной гипертензии
  • гипергликемии
  • катаракты
  • психоза

При этом эффективность благоприятного воздействия малых доз кортикостероидов на течение рассеянного склероза – сомнительна.

Метилпреднизолон при использовании его в лечении рассеянного склероза – оказывает иммуносупрессивное действие на иммунную систему:

  • замедляет активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов
  • активизирует апоптоз Т-лимфоцитов
  • снижает продукцию антител

Важным эффектом Метилпреднизолона в лечении рассеянного склероза является его воздействие на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), заключающееся в снижение его проницаемости. А именно повышение проницаемости ГЭБ связанное с воспалительными изменениями в центральной нервной системе при рассеянном склерозе – является одним из первых этапов формирования новых очагов демиелинизации.

К пульс-терапии кортикостероидами прибегают при обострениях рассеянного склероза средней и тяжелой степени тяжести. В случае легких обострениях – лечение кортикостероидами – не проводится.

 Побочные эффекты кортикостероидной пульс-терапии

При применении кортикостероидов нередко наблюдаются:

  • увеличение веса
  • желудочно-кишечные расстройства
    • металлический привкус во рту во время инфузии
    • тошнота
    • икота
  • появление угрей
  • головные боли
  • миалгии
  • нарушение психоэмоциональной сферы:
    • эмоциональная лабильность.
    • инсомния
    • эйфория
    • тревога

Иногда вследствие кортикостероидной пульс-терапии развиваются более серьезные осложнения:

  • развитие психоза
  • нарушения сердечного ритма
  • гипергликемия
  • желудочно-кишечные кровотечения

Противопоказаниями для проведения кортикостероидной терапии являются:

  • выраженная артериальная гипертензия
  • сахарный диабет с высоким уровнем гликемии
  • наличие очагов хронической инфекции в сочетании с иммунодефицитом
  • эрозивный гастрит или язва желудка
  • остеопороз

 Профилактика обострений рассеянного склероза

В последние полтора десятилетия в арсенале средств лечения рассеянного склероза появились новые препараты, которые в отличие от кортикостероидов и, тем более – цитостатиков, оказывающих на иммунную систему тотальное «оглушающее» иммуносупрессивное воздействие, способны влиять на иммунную систему более избирательно, подавляя ее отдельные звенья, способствующие развитию иммуновоспалительных процессов.

К этим препаратам относятся:

  • интерфероны β
    • интерферон β-1b (Бетаферон, Экставиа, Ронбетал)
    • интерфероны β-1a (Авонекс, Ребиф)
  • глатирамера ацетат (Копаксон)

 Интерфероны β в лечении рассеянного склероза

Интерфероны являются естественными цитокинами человека, которые вырабатываются T-лимфоцитами. В организме интерфероны β играют роль противовоспалительных цитокинов.

Эффекты интерферонов β при лечении больных с рассеянным склерозом:

Наиболее значимыми при лечении рассеянного склероза является следующие эффекты интерферонов β:

  • снижение экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток следствием чего является – затруднение проникновения активированных аутоагрессивных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер
  • влияние на продукцию цитокинов:
    • снижение уровня провоспалительных цитокинов:
      • интерферона γ,
      • ФНО-α
    • и повышение продукции противовоспалительных цитокинов:
      • IL-10
      • трансформирующего фактора роста β-1

Предполагают, что интерфероны β, используемые для лечения рассеянного склероза, обладают и нейропротективным эффектом. [24]

  Препараты интерферонов β

Первым из интерферонов β в практику лечения рассеянного склероза в 1993 г. был внедрен препарат, который получил коммерческое название – Бетаферон. Этот препарат является генно-инженерной формой интерферона β-1b, получаемый с использованием Е. coli [15 ,38].

С 2008 г. в практике лечения рассеянного склероза появился новый препарат интерферона β-1b под коммерческим названием Экставиа. В настоящее время в лечении больных рассеянным склерозом используется и отечественный рекомбинантный интерферон β-1b, который выделяют из клеток E. coli, в геном которых внедрен ген человеческого интерферона бета. Препарат получил торговое название – Ронбетал.

В настоящее время в лечении рассеянного склероза также используются препараты, являющиеся синтетическими аналогами интерферона β-1а. Препараты используются под коммерческими названиями – Ребиф и Авонекс.

 Копаксон в лечении рассеянного склероза

Копаксон или глатирамера ацетат – был разработан в конце 70-х гг, как препарат, для моделирования экспериментального аллергического энцефаломиелита. При проведении исследования по моделированию аллергического энцефаломиелита, выяснилось, что глатирамера ацетат – не вызывал развития заболевания, а напротив, способен был профилактировать и уменьшать его проявления.

 Эффекты Копаксона при лечении рассеянного склероза

Копаксон действует на начальное звено патогенеза рассеянного склероза, образуя с HLA II класса более прочную связь, чем основной белок миелина и другие аутоантигены, вытесняя их из тримолекулярного комплекса и являясь ложной мишенью для активированных аутоагрессивных Т-лимфоцитов.

При встрече с аутоантигенами в центральной нервной системе копаксонспецифичные Тh2-клетки реактивируются и выделяют противовоспалительные цитокины – IL-4, IL-10, FNO-β и др. По этому механизму реализуется противовоспалительный эффект Копаксона [40].

Исследования показали, что применение копаксона способно восстанавливать равновесие между первой и второй («повреждающей» и «защитной») фазами воспаления и таким образом оказывать нейропротективное действие, а также способно стимулировать репаративные процессы в центральной нервной системе [8, 12].

Клинический эффект копаксона на течение рассеянного склероза начинает реализовываться обычно через 6 мес. от начала его применения.

 Результаты использования интерферонов β и глатирамера ацетат в лечении рассеянного склероза

В многочисленных контролируемых испытаниях, проведенных за последние 15 лет и препараты интерферонов β и глатирамера ацетат показали себя, как достаточно действенные средства лечения рассеянного склероза. Эти исследования не показали достоверного значимого различия в действии препаратов [13]. Вместе с тем – у этих препаратов имеются разные механизмы действия и разные точки приложения, что нужно учитывать при их назначении.

Применение интерферонов β и Копаксона при лечении рассеянного склероза, по данным разных исследований [16, 17, 19, 31, 35, 36], позволяло:

  • при раннем назначении препаратов – на 37% – 50% продлить время перехода клинически изолированного синдрома в достоверный рассеянный склероз
  • снизить ежегодное количество обострений – на 30% – 40%
  • замедлить нарастание инвалидизации, а в отдельных исследованиях показана способность этих препаратов – снизить степень инвалидизации по EDSS на ≤ 0,5 балла
  • замедлить образование новых очагов демиелинизации по данным MPT

К сожалению ни интерфероны β ни глатирамера ацетат – не показали себя эффективными препаратами при лечении первично-прогрессирующего рассеянного склероза [11, 22].

 Побочные негативные эффекты иммуномодулирующих препаратов при лечении рассеянного склероза

Одним из основных эффектов перечисленных выше иммуномодулирующих препаратов при лечении рассеянного склероза – является их способность подавлять иммуновоспалительные реакции. Однако не нужно забывать о том, что – воспаление – это нормальная физиологическая реакция иммунной системы, входящая в комплекс защитных реакций организма. И подавление воспалительных реакций неизбежно приводит к ослаблению иммунной защиты организма. Следствие неселективной иммунодепрессии – серьезные побочные эффекты, резко ограничивающие возможности влияния на патологический процесс. Именно этим объясняется достаточно широкий спектр и достаточно высокая частота развития побочных реакций, ассоциированных с назначением препаратов этой группы. Так, анализ проведенных ранее многочисленных исследований показал, что риски развития нежелательных побочных эффектов препаратов интерферонов β были статистически значимы для всех типов препаратов по сравнению с плацебо и для всех вариантов течения рассеянного склероза [8, 29].

 Негативные побочные эффекты интерферонов β при лечении рассеянного склероза

При использовании интерферонов β в лечении рассеянного склероза наблюдаются следующие негативные побочные эффекты:

  • кожные реакции в месте инъекции препарата (гиперемия, боль, отечность) – отмечаются почти у всех больных с началом применения интерферонов β. Описаны случаи развития выраженных некрозов кожи в месте инъекции, требующих хирургического вмешательства [44]
  • гриппоподобные симптомы (субфебрильная температура, головная боль, недомогание, мышечные боли, озноб) – отмечаются у большинства пациентов в первые 3 – 4 месяца от начала введения препарата
  • образование нейтрализующих антител к препарату – в течение 12 мес. от начала лечения отмечается у 40% больных, получающих препараты интерферона β-1b, и у 20%, получающих препараты интерферона β-1a [3]. Образование нейтрализующих антител снижает эффективность препарата [5]
  • показано, что нейтрализующие антитела, вырабатывающиеся в ответ на введение рекомбинантных интерферонов β, способны также нейтрализовать и эндогенные интерфероны β [30]
  • у пациентов с оптико-спинальной формой рассеянного склероза использование интерферонов β может привести к утяжелению оптического нейромиелита [27]
  • снижение уровня лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов, артериальная гипертензия – порой требует отмены препарата
  • развитие других аутоиммунных заболеваний – таких как – аутоиммунный гепатит, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, неспецифический язвенный колит описано при использовании Бетаферона. Использование Бетаферона также может привести к ухудшению течения псориаза и псориатического артрита [33, 37]
  • использование интерферонов β приводит к развитию эмоционально-аффективных расстройств – депрессии, тревоги, эмоциональной лабильности [34, 41]
  • противопоказано использование интерферонов β при беременности и в период лактации, выраженной депрессии и/или суицидальных попытках в прошлом, декомпенсированной патологии печени, неконтролируемых эпилептических припадках [5]

 Негативные побочные эффекты Копаксона при лечении рассеянного склероза

  • как и при использовании интерферонов β – в местах инъекций Копаксона также отмечаются местные кожные реакции вплоть до развития некроза кожи [23]
  • достаточно часто (до 45% случаев) в местах введения препарата развивается липоатрофия – этот эффект чаще развивается у женщин [5]
  • так же, как и при использовании интерферонов β – описаны случаи развития других аутоиммунных заболеваний на фоне лечения Копаксоном [21], в частности описаны случаи развития болезни Крона и неспецифического язвенного колита, вследствие иммунодепрессии, развившейся при длительном использовании Копаксона [18]
  • сообщается о случаях развития рака молочной железы вследствие длительной терапии Копаксоном. Развитие рака молочной железы связывают с иммуносупрессивным действием препарата, и, в частности – с подавляющим действием Копаксона на регуляторные Т-лимфоциты [28]

По данным ВОЗ за 2003 год, через 1 год от начала лечения иммуномодуляторами 45% больных перестают придерживаться режима лечения. Основными причинами этого являются неэффективность терапии и побочные эффекты препаратов [5]. Так клиническая эффективность длительного применения бетаферона не превышает 25%, а копаксона – 40% [1, 2].

Поскольку эффективность иммуномодуляторов (Интерфероны β, Капаксон) в лечении рассеянного склероза – ограничена, а частота и серьезность, связанных с использованием этих препаратов осложнений, достаточно велика – необходим поиск новых методов лечения рассеянного склероза [6, 7, 10, 25, 32, 42, 43].

Очевидно, что будущее в лечении не только рассеянного склероза, но и других аутоиммунных заболеваний связано с разработкой новых методов лечения, нацеленных на селективную инактивацию аутоиммунных лимфоцитов. В этом направлении – метод Т - клеточной вакцинации и другие технологии Экстракорпоральной иммунотерапии – одни из наиболее реальных и перспективных подходов к лечению аутоиммунных заболеваний.(6, 14, 26, 39, 42)

Запись на консультацию

Телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1600

Запись на консультацию - круглосуточно

Литература

  1. Акимов С.Б. Клинико-иммунологическая диагностика и иммунокоррекция при рассеянном склерозе: автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2003. 20 с.
  2. Бисага Г.Н. Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия: автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2004. 48 с.
  3. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера, Дж. Уилсона, Дж. Мартина, Д. Каспера, С. Хаузера и Д. Лонго. В двух томах. Пер. с англ. – М., Практика – Мак-Гроу – Хилл (совместное издание), 2002.
  4. Демина М.Л., Попова Н.Ф. Симптоматическая терапия рассеянного склероза // ConsiliumMedicum. – 2002. – т. 4, №2.
  5. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. -2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.
  6. Селедцов Д.В. Иммунологические аспекты формирования вакцинального Т-клеточного ответа у больных рассеянным склерозом: автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2010, 17 с.
  7. Яушева М.В. Возможности низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении больных рассеянным склерозом: автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 2005. 21 с.
  8. A meta-analysis of the efficacy and tolerability of interferon-β in multiple sclerosis, overall and by drug and disease type. / Nikfar S., Rahimi R., Abdollahi M. // Clin. Ther. – 2010. – v.32, №11. – P.1871-1888.
  9. Aharoni R, Arnon R, Eilam R. Neurogenesis and neuroprotection induced by peripheral immunomodulatory treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. // J. Neurosci. – 2005 Sep 7;25(36):8217-28.
  10. Alternatives to current disease-modifying treatment in MS: what do we need and what can we expect in the future? / Kappos L, Kuhle J, Gass A, Achtnichts L, Radue EW. // J. Neurol. 2004. – v. 251 – №5ю – P.57-64
  11. Applebee A., Panitch H. Early stage and long term treatment of multiple sclerosis with interferon-beta. // Biologics. 2009;3:257-71. Epub 2009 Jul 13.
  12. Arnon R. Does glatiramer acetate induce neurogenesis in experimental autoimmune encephalomyelitis? // J. Neurol. - 2007. - Vol. 254 (Suppl. 1). - P. 41-46.
  13. Carter N.J., Keating G.M. Glatiramer acetate: a review of its use in relapsing-remitting multiple sclerosis and in delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis. // Drugs. – 2010. – v.70, №12. – P. 1545-1577.
  14. Cellular and humoral immune responses against autoreactive T cells in multiple sclerosis patients after T cell vaccination. / Hermans G, Denzer U, Lohse A, et al. // J Autoimmun. 1999 Sep;13(2):233-46
  15. Connelly J.F. Interferon beta for multiple sclerosis. // Ann. Pharmacother. – 1994. – v.28№5. – P.610-616
  16. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. / Ford C., Goodman A.D., Johnson K., Kachuck N., Lindsey J.W., Lisak R., Luzzio C., Myers L., Panitch H., Preiningerova J., Pruitt A., Rose J., Rus H., Wolinsky J. // Mult. Scler. – 2010 – v.16. – №3. – P.342-350.
  17. Current treatment of multiple sclerosis. / Gout O., Bensa C., Assouad R. // Rev. Med. Interne. – 2010. - №8. – P.575-580.
  18. Development of Crohn's disease in a patient with multiple sclerosis treated with copaxone. / Charach G., Grosskopf I., Weintraub M. // Digestion. 2008;77(3-4):198-200.
  19. Disease progression among multiple sclerosis patients before and during a disease-modifying drug program: a longitudinal population-based evaluation. / Veugelers P.J., Fisk J.D., Brown M.G., Stadnyk K., Sketris I.S., Murray T.J., Bhan V. // Mult. Scler. – 2009. – v.15, №11. – P.1286-1294.
  20. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. / Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, et al. // Eur J Neurol. 2005 Dec;12(12):939-46.
  21. Exacerbation of autoimmune arthritis by copolymer-I through promoting type 1 immune response and autoantibody production. / Zheng B, Switzer K, Marinova E,et al. // Autoimmunity. 2008 Aug;41(5):363-71
  22. Glatiramer acetate for multiple sclerosis. / La Mantia L, Munari LM, Lovati R. // Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):
  23. Harde V., Schwarz T. Embolia cutis medicamentosa following subcutaneous injection of glatiramer acetate. // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2007 Dec;5(12):1122-3.
  24. Hartung H-P., Bar-Or A., Zoukos Y. What do we know about the mechanism of action of desease-modifyng treatment in MS? // J. Neurol. - 2004. - Vol. 251 – 5. – P.12-29.
  25. Herbal medicine among multiple sclerosis patients in Italy: a nation wide survey / Zaffaroni M., Lorashi A. a. oth. // Abstr. ECTRIMS, 2009. P. 854.
  26. Hong J., Zang Y.C., Nie H., Zhang J.Z. CD4+ regulatory T-cell responses induced by T cell vaccination in patients with multiple sclerosis. PNAS USA 2006; 103: 5024-9.
  27. IFNβ-1b may severely exacerbate Japanese optic-spinal MS in neuromyelitis optica spectrum. / Shimizu J, Hatanaka Y, Hasegawa M, et al. // Neurology. – 2010. – v.75, №16. – P.1423-1427
  28. Immunomodulatory therapy in multiple sclerosis and breast cancer risk: a case report and literature review. Amaria R.N., Corboy J.R., Finlayson C.A. et al. // Clin. Breast. Cancer. - 2008 Oct;8(5):449-52.
  29. Immunotherapy in multiple sclerosis, Part 2. / Becker C.C., Gidal B.E., Fleming J.O. // Am. J. Health. Syst. Pharm. – 1995 Oct 1;52(19):2105-20.
  30. Inhibition of endogenous interferon beta by neutralizing antibodies against recombinant interferon beta. / Sominanda A., Lundkvist M., Fogdell-Hahn A., et al. // Arch. Neurol. – 2010 – v.67, №9. – P.1095-1101.
  31. Johnson K.P. Management of relapsing/remitting multiple sclerosis with copolymer 1 (Copaxone). // Mult. Scler. 1996. – v. 1, №6. – P. 325 - 326.
  32. Kesselring J. Prognosis in multiple sclerosis. // Schweiz. Med. Wochenschr. 1997 Mar 22;127(12):500-5.
  33. La Mantia L, Capsoni F. Psoriasis during interferon beta treatment for multiple sclerosis. // Neurol Sci. 2010 Jun;31(3):337-9. Epub 2009 Nov 19.
  34. Loftis J.M., Hauser P. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression. // J. Affect. Disord. 2004 Oct 15;82(2):175-90.
  35. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. / Kappos L, Freedman MS, Polman CH et al. // Lancet Neurol. – 2009 – v. 8, №11 – P.987-997.
  36. Multiple sclerosis risk sharing scheme: two year results of clinical cohort study with historical comparator. / Boggild M., Palace J., Barton P., Ben-Shlomo Y., Bregenzer T., Dobson C., Gray R. // BMJ. – 2009 – №2 – P.339.
  37. Nonchev B.I. Cases of interferon-alpha and interferon-beta-induced thyroiditis. // Folia Med (Plovdiv). 2010 Jul-Sep;52(3):5-12.
  38. Paty D.W., Li D.K. / Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. // Neurology. 1993 – v.43. – №4. – P.662-667.
  39. T cell vaccination in multiple sclerosis: a preliminary report. / Hafler DA, Cohen I, Benjamin DS, et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1992 Mar;62(3):307-13.
  40. The mechanism of action of glatiramer acetate treatment in multiple sclerosis. / Racke M.K., Lovett-Racke A.E., Karandikar N.J. // Neurology. – 2010 – 5;74 Suppl 1:S25-30. Review.
  41. The relationship between depression and interferon beta-1a therapy in patients with multiple sclerosis. / Patten S.B., Francis G., Metz L.M., et al. // Mult Scler. 2005 Apr;11(2):175-81.
  42. Vaccines for multiple sclerosis: progress to date. / Correale J, Farez M, Gilmore W. // CNS Drugs. 2008;22(3):175-98.
  43. Working together to make MS history // Annual Review MSIF, 2005. P. 5.
  44. Yang C.H., Chen C.H., Chan H.L. Skin necrosis following a recombinant interferon-beta-1b injection. // Chang Gung Med J. 2002 Nov;25(11):774-7.