Иммуноглобулины в лечении рассеянного склероза

Применение иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза. Механизмы ремиелинизирующего действия иммуноглобулинов. Клинические эффекты иммуноглобулинов. Дозировка иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Центр Экстракорпоральной гемокоррекции и иммунотерапии

Применение иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза. Механизмы ремиелинизирующего действия иммуноглобулинов. Клинические эффекты иммуноглобулинов. Дозировка иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероз

Уже в течение многих лет внутривенные иммуноглобулины успешно применяют в лечении различных аутоиммунных заболеваний [4, 6, 9, 15, 26].

Использование внутривенного введения иммуноглобулинов продемонстрировало свою эффективность и в лечении ряда дизиммунных неврологических заболеваний [1]:

  • острой и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии
  • миастении
  • мультифокальной моторной невропатии

Это позволило использовать внутривенное введение иммуноглобулинов – в качестве альтернативной иммуномодулирующей терапией в лечении рассеянного склероза. Как свидетельствуют последние публикации – практика использования внутривенных иммуноглобулинов в лечении рассеянного склероза, как препаратов долговременной терапии, практически не имеющих побочных эффектов – в последнее время все более расширяется.

Качествами иммуноглобулинов, позволяющими применять их в лечении рассеянного склероза, являются:

  • простота применения
  • хорошая переносимость и безопасность
  • возможное применение во время беременности и лактации

Внутривенное введение иммуноглобулинов используются как средство выбора при:

  • лечении первично-прогрессирующего рассеянного склероза
  • лечении вторично-прогрессирующего рассеянного склероза, в случае:
    • сопутствующих аутоиммунных заболеваний
    • желании иметь детей
    • депрессиях
    • психозах
    • церебральных судорожных припадках
    • нарушениях свертывания крови
    • сопутствующих заболеваниях кожи или хронических инфекциях [5]

Внутривенные иммуноглобулины рекомендованы также для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза, если имеется противопоказание для применения IFN-β, или, если при лечении интерферонами отмечается дальнейшее прогрессирование рассеянного склероза. [5].

 Механизмы действия внутривенного введения иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

  1. Внутривенные иммуноглобулины при использовании их в лечении рассеянного склероза – способны подавлять аутоиммунный процесс, благодаря:
  1. Связыванию с активным фрагментом (C3b) С3 комплемента [7] и как следствие – этим предотвращают превращения активированных С3 молекул в С5 конвертазу [8] , что приводит с снижению комплемент- зависимого повреждения тканей. Также при внутривенном введении иммуноглобулинов отмечается снижается образования и увеличение элиминации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)
  2. Связыванию аутоантител, аутоантигенов и, как следствие – снижению стимуляции В-лимфоцитов и угнетению продукции выработки аутоантител [21]
  3. Связыванию аутоантител (находящимся в составе иммуноглобулинов антиидиотипическими антителами) в том числе против миелина и затруднению прикрепления аутоантител к клеткам-мишеням [17]
  4. Снижению продукции TNF-α [14]
  5. Блокированию Fc-рецепторов на фагоцитарных клетках и макрофагах с торможением фагоцитоза и снижением содержания в крови активированных лимфоцитов
  6. Давно известному и активно используемому противовирусному и антибактериальному действию иммуноглобулинов –– что приводит к угнетению продукции провоспалительных цитокинов, являющихся известными факторами обострения рассеянного склероза
  1. Внутривенные иммуноглобулины при использовании их в лечении рассеянного склероза – ускоряют ремиелинизацию благодаря:
  1. Подавлению провоспалительных Тh1 иммунных реакций и функциональной перестройки иммунной системы в сторону преобладания противовоспалительных Тh2 реакций.
  2. Стимуляции пролиферации олигодендроцитов, синтезирующих новый миелин [11].
  3. Торможению апоптоза олигодендроцитов путем индукции антиапоптотического сигнала в них, снижение активности каспазы-3 и экспрессии гена каспазы [2]
  1. Трофический механизм действия внутривенных Иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Проведенное двойное слепое, плацебо контролируемое исследование показало, что при использовании внутривенного введения иммуноглобулинов в лечении рассеянного склероза – в плазме крови больных рассеянным склерозом повышаются все три изоформы трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). TGF-β – семейство противовоспалительных цитокинов, которые оказывают множественные влияния на различные типы клеток – участвуют в регуляции роста клеток, их дифференцировке и в апоптозе, а также в модуляции иммунной системы (подавление роста и активности В- и Т-лимфоцитов, NK, моноцитов и макрофагов), а также обладают способностью к активации репаративных процессов.[12]

В эксперименте было показано, что у крыс с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, введенный, меченный радиоактивным технецием (99m)Tc, иммуноглобулин, проникал через ГЭБ в ЦНС крыс и накапливался преимущественно в периваскулярных воспалительных инфильтратах, где и реализовал свои позитивные эффекты [18].

 Эффективность ремиелинизации в зависимости от типа иммуноглобулинов, используемых в лечении рассеянного склероза (IgM или IgG)

При исследовании спинного мозга мышей с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом установлено, что ремиелинизация возникает [3]:

  • спонтанно– в 6,7% случаев,
  • под действием IgG – в 14,2%,
  • под действием IgM – в 23,2%

Различия в действии иммуноглобулинов в зависимости от типа:

  • Антиидиотипические антитела, блокирующие патологические аутоантитела – относятся преимущественно к IgM, что позволяет IgM значительно эффективнее по сравнению с IgG подавлять аутоиммунный процесс при лечении рассеянного склероза [10].
  • IgG и IgM стимулируют ремиелинизацию различными путями: IgG – за счет иммуномодулирующей активности, а IgM – за счет взаимодействия с антигенами ЦНС и антигенами олигодендроцитов. Хотя IgM в большей степени активирует ремиелинизацию, но IgG легче проникает через ГЭБ. Поэтому необходимо сочетание этих типов иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза [3]

 Клинические эффекты включения внутривенного введения Иммуноглобулинов в лечение рассеянного склероза:

  • Уменьшение частоты обострений в 2,2 раза [20]
  • Снижение скорости прогрессирования рассеянного склероза. Отсутствие прогрессирования рассеянного склероза после 2-х лет лечения – у 92% пациентов [20].
  • Снижение степени функциональных нарушений по EDSS [25]
  • Снижение скорости атрофии мозга (установлено достоверное уменьшение скорости снижения объема мозга (P=0.02 – [22])
  • По данным МРТ головного мозга – отсутствие прогрессирования рассеянного склероза или улучшение МРТ-картины наблюдалось у – 75% больных [20]
  • При включении внутривенных иммуноглобулинов в лечение больных с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом – отмечалась выраженная тенденция к положительным изменениям. Других вариантов лечения данной формы рассеянного склероза нет [16]

 Дозировка внутривенных иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Рекомендуемая доза внутривенно вводимых иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза составляет – 150 – 200 мг/кг ежемесячно [25].

В проведенном в Австрии плацебо-контролируемом исследовании (AIMS-исследование) показано, что при долговременном применении таких доз внутривенных иммуноглобулинов в лечении рассеянного склероза можно достичь снижения числа обострений, замедления прогрессирования рассеянного склероза и снижения уровня инвалидизации [24, 25].

В другом исследовании 148 пациентов с ремиттирующим течением рассеянного склероза и уровнем инвалидизации по EDSS – от 1,0 до 6,0 получали в течение 2 лет ежемесячно внутривенные иммуноглобулины в дозе 150 – 200 мг/кг или плацебо.

Результаты [13]:

  • Доля пациентов, не имеющих обострений составила:
    • среди принимавших внутривенные иммуноглобулины – 53%
    • в плацебо-группе – 36%
  • Показатель EDSS:
    • в группе принимавших внутривенные иммуноглобулины снизился – с 3,33 ±1,38 до 3.05 ±1.73 (P=0.002)
    • в плацебо-группе отмечалось увеличение EDSS – с 3.37 ±1.67 до 3.49 ±1.83

Два других исследования показали, что возможно не доза вводимых иммуноглобулинов, а скорее продолжительность лечения рассеянного склероза внутривенными иммуноглобулинами является решающим фактором в достижении успеха в отношении улучшения функциональных параметров или же замедления прогрессирования рассеянного склероза [19, 23].

Запись на консультацию

Телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 900 до 1600

Запись на консультацию - круглосуточно

 Литература

  1. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. -2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.
  2. Antiapoptotic signaling by a remyelination-promoting human antimyelin antibody. / Howe C.L., Bieber A.J., Warrington A.E., Pease L.R., Rodriguez M. // Neurobiol Dis. – 2004. – Feb;15(1):120-31.
  3. Antibody-mediated remyelination: relevance to multiple sclerosis. / Bieber A., Asakura K., Warrington A., Kaveri S.V., Rodriguez M. // Mult. Scler. – 2000 Oct;6 Suppl 2:S1-5; discussion S33.
  4. Dalakas M.C. Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5 – P37-45.
  5. Gesicherte Indikationen in der Behandlung mit intravenosen Immunglobulinen in der Neurologie // Nervenarzt. – 2000. – 71: Beilage, S. 4-12.
  6. Hahn A.F. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with intravenous immunoglobulin // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5. – P.22-24.
  7. High doses of immunoglobulin G attenuate immune aggregate-mediated complement activation by enhancing physiologic cleavage of C3b in C3bn-IgG complexes. / Lutz HU, Stammler P, Jelezarova E., Nater M., Spath P.J. // Blood. – 1996. – Jul 1;88(1):184-93.
  8. High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. / Basta M., Dalakas M.C. // Clin. Invest. – 1994. – Nov;94(5):1729-35.
  9. Howard J.F. Intravenous immunoglobulin for the treatment of acquired myasthenia gravis // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5. P.30-36.
  10. Hurez V et al. Pooled normal human polyspecific IgM contains neutralizing anti-idiotypes to IgG autoantibodies of autoimmune patients and protects from experimental autoimmune disease. // Blood. (1997)
  11. Immunomodulation and remyelination: two aspects of human polyclonal immunoglobulin treatment in immune mediated neuropathies? / van Schaik IN, Vermeulen M, Brand A. // Mult Scler. 1997 Apr;3(2):98-104. Review.
  12. Increased blood plasma concentrations of TGF-beta isoforms after treatment with intravenous immunoglobulins (i.v.IG) in patients with multiple sclerosis. / Reinhold D, Perlov E, Schrecke K, Kekow J, Brune T, Sailer M. // J Neuroimmunol. 2004 Jul;152(1-2):191-4.
  13. Intravenose Immunglobuline in der Therapie der schubformigen multiplen Sklerose - Ein Update / Fazekas F., Strasser-Fuchs S., Hartung H.R. // Nervenarzt. – 1998. – 69. – P.361-365
  14. Intravenous immunoglobulin inhibits staphylococcal toxin-induced human mononuclear phagocyte tumor necrosis factor alpha production. / Darville T, Milligan L.B., Laffoon K.K. // Infect. Immun. – 1997. – Feb;65(2):366-72.
  15. Intravenous immunoglobulin treatment of neurologica diseases / Stangel M., Hartung H.R., Marx P., Gold, R. // J. Neurol. Sei. – 1998/– 153: 203-214.
  16. Intravenous immunoglobulins as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis. / Dudesek A., Zettl U.K. // J. Neurol. – 2006 – 253. – Suppl 5:V50-8.
  17. In-vitro inhibition of antiplatelet autoantibodies by intravenous immunoglobulins and Rh immunoglobulins. / Mehta Y.S., Badakere S.S. // J. Postgrad. Med. – 1996 Apr-Jun;42(2):46-9.
  18. IVIG enters the central nervous system during treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis and is localised to inflammatory lesions. / Jorgensen S.H., Storm N., Jensen P.E., Laursen H., Sorensen P.S. // Exp Brain Res. 2007 Apr;178(4):462-9. Epub 2006 Nov 8
  19. Long-term treatment of multiple sclerosis with IgG immunotherapy / Schuller E., Lambin R, Deloche G. // Path. Biol. – 1996. – 44. – P.710-715.
  20. Maida.E. / Long-term therapy with IV-mmunoglobulins in multiple sclerosis // Poster: Madrid. – 2006
  21. Mechanisms of action of intravenous immunoglobulin (IVIG) / Kazatchkine M.D., Bellon B., Kaveri S.V. // Mult Scler. 2000 Oct;6 Suppl 2:S24-6; discussion S33. Review.
  22. MRI results from the European Study on Intravenous Immunoglobulin in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (ESIMS). / Fazekas F., Sorensen P.S., Filippi M., Ropele S., Lin X., Koelmel H.W., Fernandez O., Pozzilli C., O'Connor P., Enriquez M.M., Hommes O.R. // Mult. Scler. – 2005 – Aug;11(4):433-40.
  23. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis / Stangel M., Borgner F., Klatt C. H., et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2000. – 68. – P.89-92.
  24. Randomized placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis / Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S., et al. // Lancet. – 1997. – 349. – P.589-593.
  25. Treatment effects of monthly intravenous immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analyses of the Austrian Immunoglobulin in MS study. / Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S., Nahler G., Mamoli B. // Mult. Scler. – 1997 Apr;3(2):137-41.
  26. Treatment of Guillain-Barro syndrome with intravenous immunoglobulin / Sater R.A., Rostami A. // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5. – P.9-15.