Иммуноглобулины в лечении рассеянного склероза

Применение иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза. Механизмы ремиелинизирующего действия иммуноглобулинов. Клинические эффекты иммуноглобулинов. Дозировка иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Внутривенные иммуноглобулины при лечении рассеянного склероза

Механизмы действия внутривенного введения иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Эффективность ремиелинизации в зависимости от типа иммуноглобулина, используемого в лечении рассеянного склероза

Клинические эффекты включения внутривенного введения Иммуноглобулинов в лечение рассеянного склероза

Дозировка внутривенных иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Литература

Уже в течение многих лет внутривенные иммуноглобулины успешно применяют в лечении различных аутоиммунных заболеваний [4, 6, 9, 15, 26].

Использование внутривенного введения иммуноглобулинов продемонстрировало свою эффективность и в лечении ряда дизиммунных неврологических заболеваний [1]:

• острой и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии
• миастении
• мультифокальной моторной невропатии

Это позволило использовать внутривенное введение иммуноглобулинов – в качестве альтернативной иммуномодулирующей терапией в лечении рассеянного склероза. Как свидетельствуют последние публикации – практика использования внутривенных иммуноглобулинов в лечении рассеянного склероза, как препаратов долговременной терапии, практически не имеющих побочных эффектов – в последнее время все более расширяется.

Качествами иммуноглобулинов, позволяющими применять их в лечении рассеянного склероза, являются:

• простота применения
• хорошая переносимость и безопасность
• возможное применение во время беременности и лактации

Внутривенное введение иммуноглобулинов используются как средство выбора при:

• лечении первично-прогрессирующего рассеянного склероза
• лечении вторично-прогрессирующего рассеянного склероза, в случае:
  • сопутствующих аутоиммунных заболеваний
  • желании иметь детей
  • депрессиях
  • психозах
  • церебральных судорожных припадках
  • нарушениях свертывания крови
  • сопутствующих заболеваниях кожи или хронических инфекциях [5]

Внутривенные иммуноглобулины рекомендованы также для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза, если имеется противопоказание для применения IFN-β, или, если при лечении интерферонами отмечается дальнейшее прогрессирование рассеянного склероза. [5].

 Механизмы действия внутривенного введения иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

1. Внутривенные иммуноглобулины при использовании их в лечении рассеянного склероза – способны подавлять аутоиммунный процесс, благодаря:

1. Связыванию с активным фрагментом (C3b) С3 комплемента [7] и как следствие – этим предотвращают превращения активированных С3 молекул в С5 конвертазу [8] , что приводит с снижению комплемент- зависимого повреждения тканей. Также при внутривенном введении иммуноглобулинов отмечается снижается образования и увеличение элиминации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)
2. Связыванию аутоантител, аутоантигенов и, как следствие – снижению стимуляции В-лимфоцитов и угнетению продукции выработки аутоантител [21]
3. Связыванию аутоантител (находящимся в составе иммуноглобулинов антиидиотипическими антителами) в том числе против миелина и затруднению прикрепления аутоантител к клеткам-мишеням [17]
4. Снижению продукции TNF-α [14]
5. Блокированию Fc-рецепторов на фагоцитарных клетках и макрофагах с торможением фагоцитоза и снижением содержания в крови активированных лимфоцитов
6. Давно известному и активно используемому противовирусному и антибактериальному действию иммуноглобулинов –– что приводит к угнетению продукции провоспалительных цитокинов, являющихся известными факторами обострения рассеянного склероза

2. Внутривенные иммуноглобулины при использовании их в лечении рассеянного склероза – ускоряют ремиелинизацию благодаря:

1. Подавлению провоспалительных Тh1 иммунных реакций и функциональной перестройки иммунной системы в сторону преобладания противовоспалительных Тh2 реакций.
2. Стимуляции пролиферации олигодендроцитов, синтезирующих новый миелин [11].
3. Торможению апоптоза олигодендроцитов путем индукции антиапоптотического сигнала в них, снижение активности каспазы-3 и экспрессии гена каспазы [2]

3. Трофический механизм действия внутривенных Иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Проведенное двойное слепое, плацебо контролируемое исследование показало, что при использовании внутривенного введения иммуноглобулинов в лечении рассеянного склероза – в плазме крови больных рассеянным склерозом повышаются все три изоформы трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). TGF-β – семейство противовоспалительных цитокинов, которые оказывают множественные влияния на различные типы клеток – участвуют в регуляции роста клеток, их дифференцировке и в апоптозе, а также в модуляции иммунной системы (подавление роста и активности В- и Т-лимфоцитов, NK, моноцитов и макрофагов), а также обладают способностью к активации репаративных процессов.[12]

В эксперименте было показано, что у крыс с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, введенный, меченный радиоактивным технецием ^(99m)Tc, иммуноглобулин, проникал через ГЭБ в ЦНС крыс и накапливался преимущественно в периваскулярных воспалительных инфильтратах, где и реализовал свои позитивные эффекты [18].

 Эффективность ремиелинизации в зависимости от типа иммуноглобулинов, используемых в лечении рассеянного склероза (IgM или IgG)

При исследовании спинного мозга мышей с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом установлено, что ремиелинизация возникает [3]:

• спонтанно– в 6,7% случаев,
• под действием IgG – в 14,2%,
• под действием IgM – в 23,2%

Различия в действии иммуноглобулинов в зависимости от типа:

• Антиидиотипические антитела, блокирующие патологические аутоантитела – относятся преимущественно к IgM, что позволяет IgM значительно эффективнее по сравнению с IgG подавлять аутоиммунный процесс при лечении рассеянного склероза [10].
• IgG и IgM стимулируют ремиелинизацию различными путями: IgG – за счет иммуномодулирующей активности, а IgM – за счет взаимодействия с антигенами ЦНС и антигенами олигодендроцитов. Хотя IgM в большей степени активирует ремиелинизацию, но IgG легче проникает через ГЭБ. Поэтому необходимо сочетание этих типов иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза [3]

 Клинические эффекты включения внутривенного введения Иммуноглобулинов в лечение рассеянного склероза:

• Уменьшение частоты обострений в 2,2 раза [20]
• Снижение скорости прогрессирования рассеянного склероза. Отсутствие прогрессирования рассеянного склероза после 2-х лет лечения – у 92% пациентов [20].
• Снижение степени функциональных нарушений по EDSS [25]
• Снижение скорости атрофии мозга (установлено достоверное уменьшение скорости снижения объема мозга (P=0.02 – [22])
• По данным МРТ головного мозга – отсутствие прогрессирования рассеянного склероза или улучшение МРТ-картины наблюдалось у – 75% больных [20]
• При включении внутривенных иммуноглобулинов в лечение больных с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом – отмечалась выраженная тенденция к положительным изменениям. Других вариантов лечения данной формы рассеянного склероза нет [16]

 Дозировка внутривенных иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза

Рекомендуемая доза внутривенно вводимых иммуноглобулинов при лечении рассеянного склероза составляет – 150 – 200 мг/кг ежемесячно [25].

В проведенном в Австрии плацебо-контролируемом исследовании (AIMS-исследование) показано, что при долговременном применении таких доз внутривенных иммуноглобулинов в лечении рассеянного склероза можно достичь снижения числа обострений, замедления прогрессирования рассеянного склероза и снижения уровня инвалидизации [24, 25].

В другом исследовании 148 пациентов с ремиттирующим течением рассеянного склероза и уровнем инвалидизации по EDSS – от 1,0 до 6,0 получали в течение 2 лет ежемесячно внутривенные иммуноглобулины в дозе 150 – 200 мг/кг или плацебо.

Результаты [13]:

• Доля пациентов, не имеющих обострений составила:
  • среди принимавших внутривенные иммуноглобулины – 53%
  • в плацебо-группе – 36%
• Показатель EDSS:
  • в группе принимавших внутривенные иммуноглобулины снизился – с 3,33 ±1,38 до 3.05 ±1.73 (P=0.002)
  • в плацебо-группе отмечалось увеличение EDSS – с 3.37 ±1.67 до 3.49 ±1.83

Два других исследования показали, что возможно не доза вводимых иммуноглобулинов, а скорее продолжительность лечения рассеянного склероза внутривенными иммуноглобулинами является решающим фактором в достижении успеха в отношении улучшения функциональных параметров или же замедления прогрессирования рассеянного склероза [19, 23].

Телефон: +7 (499) 324-97-21 - с 9⁰⁰ до 16⁰⁰

Запись на консультацию - круглосуточно

 Литература

1. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. -2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.
2. Antiapoptotic signaling by a remyelination-promoting human antimyelin antibody. / Howe C.L., Bieber A.J., Warrington A.E., Pease L.R., Rodriguez M. // Neurobiol Dis. – 2004. – Feb;15(1):120-31.
3. Antibody-mediated remyelination: relevance to multiple sclerosis. / Bieber A., Asakura K., Warrington A., Kaveri S.V., Rodriguez M. // Mult. Scler. – 2000 Oct;6 Suppl 2:S1-5; discussion S33.
4. Dalakas M.C. Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5 – P37-45.
5. Gesicherte Indikationen in der Behandlung mit intravenosen Immunglobulinen in der Neurologie // Nervenarzt. – 2000. – 71: Beilage, S. 4-12.
6. Hahn A.F. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with intravenous immunoglobulin // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5. – P.22-24.
7. High doses of immunoglobulin G attenuate immune aggregate-mediated complement activation by enhancing physiologic cleavage of C3b in C3bn-IgG complexes. / Lutz HU, Stammler P, Jelezarova E., Nater M., Spath P.J. // Blood. – 1996. – Jul 1;88(1):184-93.
8. High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. / Basta M., Dalakas M.C. // Clin. Invest. – 1994. – Nov;94(5):1729-35.
9. Howard J.F. Intravenous immunoglobulin for the treatment of acquired myasthenia gravis // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5. P.30-36.
10. Hurez V et al. Pooled normal human polyspecific IgM contains neutralizing anti-idiotypes to IgG autoantibodies of autoimmune patients and protects from experimental autoimmune disease. // Blood. (1997)
11. Immunomodulation and remyelination: two aspects of human polyclonal immunoglobulin treatment in immune mediated neuropathies? / van Schaik IN, Vermeulen M, Brand A. // Mult Scler. 1997 Apr;3(2):98-104. Review.
12. Increased blood plasma concentrations of TGF-beta isoforms after treatment with intravenous immunoglobulins (i.v.IG) in patients with multiple sclerosis. / Reinhold D, Perlov E, Schrecke K, Kekow J, Brune T, Sailer M. // J Neuroimmunol. 2004 Jul;152(1-2):191-4.
13. Intravenose Immunglobuline in der Therapie der schubformigen multiplen Sklerose - Ein Update / Fazekas F., Strasser-Fuchs S., Hartung H.R. // Nervenarzt. – 1998. – 69. – P.361-365
14. Intravenous immunoglobulin inhibits staphylococcal toxin-induced human mononuclear phagocyte tumor necrosis factor alpha production. / Darville T, Milligan L.B., Laffoon K.K. // Infect. Immun. – 1997. – Feb;65(2):366-72.
15. Intravenous immunoglobulin treatment of neurologica diseases / Stangel M., Hartung H.R., Marx P., Gold, R. // J. Neurol. Sei. – 1998/– 153: 203-214.
16. Intravenous immunoglobulins as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis. / Dudesek A., Zettl U.K. // J. Neurol. – 2006 – 253. – Suppl 5:V50-8.
17. In-vitro inhibition of antiplatelet autoantibodies by intravenous immunoglobulins and Rh immunoglobulins. / Mehta Y.S., Badakere S.S. // J. Postgrad. Med. – 1996 Apr-Jun;42(2):46-9.
18. IVIG enters the central nervous system during treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis and is localised to inflammatory lesions. / Jorgensen S.H., Storm N., Jensen P.E., Laursen H., Sorensen P.S. // Exp Brain Res. 2007 Apr;178(4):462-9. Epub 2006 Nov 8
19. Long-term treatment of multiple sclerosis with IgG immunotherapy / Schuller E., Lambin R, Deloche G. // Path. Biol. – 1996. – 44. – P.710-715.
20. Maida.E. / Long-term therapy with IV-mmunoglobulins in multiple sclerosis // Poster: Madrid. – 2006
21. Mechanisms of action of intravenous immunoglobulin (IVIG) / Kazatchkine M.D., Bellon B., Kaveri S.V. // Mult Scler. 2000 Oct;6 Suppl 2:S24-6; discussion S33. Review.
22. MRI results from the European Study on Intravenous Immunoglobulin in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (ESIMS). / Fazekas F., Sorensen P.S., Filippi M., Ropele S., Lin X., Koelmel H.W., Fernandez O., Pozzilli C., O'Connor P., Enriquez M.M., Hommes O.R. // Mult. Scler. – 2005 – Aug;11(4):433-40.
23. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis / Stangel M., Borgner F., Klatt C. H., et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2000. – 68. – P.89-92.
24. Randomized placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis / Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S., et al. // Lancet. – 1997. – 349. – P.589-593.
25. Treatment effects of monthly intravenous immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analyses of the Austrian Immunoglobulin in MS study. / Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S., Nahler G., Mamoli B. // Mult. Scler. – 1997 Apr;3(2):137-41.
26. Treatment of Guillain-Barro syndrome with intravenous immunoglobulin / Sater R.A., Rostami A. // Neurology. – 1998. – 51. – Suppl. 5. – P.9-15.